Дистония и пароксизмальные дискинезии: недооцененное двигательное нарушение у домашних животных? Сравнение с дистонией /пароксизмальными дискинезиями у людей

ОЦЕНКА СТАТЬИ
Неврология
СООБЩЕСТВО
Неврология
2443 0

Редактор: JohnHenryRossmeisl, политехнический университет Виргинии, США

Рецензенты: PaulaMartin-Vaquero, ветеринарный центр Delicias, Испания

SheilaCarrera-Justiz, Университет флориды, США

RodrigoGutierrezQuintana, Университет Глазго, Великобритания

Адрес для переписки: AngelikaRichterangelika.richter@vetmed.uni-leipzig.de

Специализированный раздел: статья представлена в раздел "Ветеринарная неврология и нейрохирургия", раздел журнала FrontiersinVeterinaryScience

Получено: 29 июля 2015г. Принято: 13 ноября 2015 г. Опубликовано: 30 ноября 2015 г.

AngelikaRichter1*, MelanieHamann2, JörgWissel3,4andHolgerA. Volk5

1  Ветеринарный факультет, институт фармакологии, фармации и токсикологии, Лейпцигский Университет, Лейпциг, Германия,

2  Ветеринарный факультет, институт фармакологии и токсикологии, Свободный Университет Берлина, Берлин, Германия,

3  Отделение неврологической реабилитации и физиотерапии, госпитали VivantesHospitalSpandauи Humboldt, Берлин, Германия,

4 Отделение неврологии, госпитали VivantesSpandauи Humboldt, Берлин, Германия,

5 Клинические науки и услуги, Королевский ветеринарный колледж, Хатфилд, Великобритания

Дистония определяется как неврологический синдром, характеризующийся непроизвольными постоянными или периодическими мышечными сокращениями, приводящими к скручивающим, часто повторяющимся движениям и позам. Пароксизмальные дискинезии представляют собой эпизодическое двигательное нарушение, включающее дистонию, хорею, атетоз и баллизм при сохранении сознания. Исследования на протяжении нескольких десятилетий улучшили наше понимание этиологии дистонии и дискинезий, сопровождающихся дистонией, у человека, однако патологическая физиология остается в значительной степени неизвестной. Спонтанная или наследственная дистония и пароксизмальная дискинезия подробно описаны у грызунов, которые были основным видом экспериментальных животных для базовых исследований дистонии. Несколько гиперкинетических двигательных расстройств, описанных у собак, лошадей и крупного рогатого скота, имеют сходные особенности с этими двигательными нарушениями у человека. Хотя дистония считается третьим по частоте двигательным нарушением у людей, часто она диагностируется неправильно, что связано с неоднородностью этиологии и клинических проявлений. Поскольку в ветеринарной практике такие состояния плохо изучены, возможно, что их распространенность недооценивается. В этом обзоре дается краткий обзор имеющейся литературы, посвященной дистонии/пароксизмальной дискинезии у людей, и кратко представлены сходные наследственные двигательные расстройства у животных, чтобы привлечь внимание к этим двигательным нарушениям, т. е. дистонии и связанным с ней пароксизмальным дискинезиям, и повысить интерес к междисциплинарным исследованиям.

Введение

Дистония характеризуется постоянными или периодическими мышечными сокращениями, приводящими к аномальным, часто повторяющимся, движениям и/или позам. Дистонические движения, обычно происходящие по определенному образцу, скручивающие и иногда сопровождающиеся дрожью, могут инициироваться или усиливаться произвольными действиями (1). Дистония – третье по распространенности двигательное расстройство у людей, которое подразделяется на большое количество типов, в настоящее время классифицирующихся по (1) клиническим характеристикам (возраст при возникновении, распределение по телу, развитие во времени и связанные особенности) и (2) этиологии (патология нервной системы, наследственная или приобретенная), как кратко представлено в таблице 1. Хотя термин «дискинезия» относится к широкому ряду аномальных непроизвольных движений, которые могут быть связаны с различными неврологическими нарушениями, в медицинской неврологии в настоящее время им обозначают главным образом пароксизмальные и лекарственно-индуцированные дискинезии (Табл. 2) (2, 3). Пароксизмальные дискинезии характеризуются самопроизвольно прекращающимися эпизодами, обычно провоцируемыми стрессом или резкими движениями (4). Эти эпизодические нарушения включают дистонию, а также прочие аномальные непроизвольные нестереотипные движения, такие как хорея (быстрые движения дистальных мышечных групп как при танце), атетоз (медленные движения, как при письме) и баллизм (быстрые, более резкие движения с участием преимущественно проксимальных мышечных групп). Термин «гиперкинезия» относится как к этим симптомам, так и к любым нежелательным чрезмерным движениям (5). Дистония может быть преобладающей особенностью пароксизмальных дискинезий, так называемая «пароксизмальная дистония», как показано в таблице 1 (1). Диагностику дистонии можно назвать сложной в связи с вариабельностью клинических проявлений, разнообразием этиологий и возможностью одновременного существования других двигательных нарушений (6). По оценкам, около 3 млн. людей по всему миру страдает от дистонии (7, 8).

Таблица 1. Классификация дистоний (1)

(А) КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ДИСТОНИИ

Возраст возникновения (младенческий, детский, подростковый, взрослый молодой/пожилой)

Распределение по телу

Очаговое (поражена только одна область тела, например, блефароспазм)

Сегментарное (поражено две или более соседних областей тела)

Многоочаговое (поражены две несмежные области или большее число областей - смежных или несмежных)

Гемидистония (поражено несколько областей с одной стороны)

Генерализованное (поражение туловища и по меньшей мере двух других областей, включая или не включая нижние конечности)

Развитие во времени

Течение болезни (статичное или прогрессирующнн)

Вариабельность

Постоянные проявления (проявления имеют примерно одинаковую выраженность на протяжении дня)

Суточные изменения (заметная вариабельность возникновения, тяжести и характера явлений на протяжении суток)

Зависимость от действий (проявления возникают только во время конкретной деятельности или выполнения задач)

Пароксизмальные проявления (внезапные самоограничивающиеся эпизоды дистонии, обычно возникающие под действием провоцирующего фактора).

Связанные особенности

Изолированная дистония (дистония – единственный симптом, за исключением тремора)

Сочетание с другими двигательными расстройствами (например, миоклонусом)

Сочетание с другими неврологическими симптомами (например, снижением когнитивных способностей) или системными проявлениями (например, болезнью Вильсона)

(B) ЭТИОЛОГИЯ

Патология нервной системы

Признаки дегенерации

Признаки структурных повреждений (часто статические)

Признаки дегенерации или структурных повреждений отсутствуют

Наследственная или приобретенная

Наследственная (аутосомно-доминантная, аутосомно-рецессивная, сцепленная с Х-хромосомой рецессивная и митохондриальная)

Приобретенная (травма головного мозга, инфекция, воздействие лекарств, токсических веществ, сосудистые нарушения, опухоли, психогенные причины)

Идиопатическая (спорадическая и семейная)

У лабораторных животных хорошо известны дистонические фенотипы, вызванные спонтанными мутациями, как описано в предыдущих публикациях, посвященных моделированию дистонии на животных (9–12). Таким образом, маловероятно, что такое двигательное расстройство характерно только для человека. Вероятно, что у домашних животных оно часто остается нераспознанным и в тяжелых, неподдающихся лечению случаях становится причиной эутаназии. Несколько публикаций клинических случаев «судорог» и «гиперкинезии» в ветеринарных журналах, а также видео в Интернете дают основания полагать, что клинические симптомы дистонии в ветеринарной практике заслуживают внимания. Однако количество исследований, посвященных сходству этих характеристик с дистонией или связанной с ней пароксизмальной дискинезией у человека, очень мало. Так как постановка диагноза в подозрительных случаях важна для прогноза, консультирования и лечения пораженных животных, в этой работе представлен сравнительный обзор данных о двигательных расстройствах.

Для понимания патогенеза, лежащего в основе дистонического синдрома, необходимо сотрудничество ученых разных специализаций (13, 14). Цель этого обзора -  побудить исследовать, относятся ли определенные неврологические двигательные расстройства у домашних животных, недостаточно описанные в литературе, типом дистонии или связанной с ней дискинезии.

Лабораторные животные могут помочь многое узнать о патогенезе дистонии у человека (11). В первой части мы даем краткий обзор сведений о дистонии/пароксизмальной дискинезии у человека и даем ссылки на некоторые превосходные обзоры по этой теме. Во второй части мы сравниваем двигательные расстройства у домашних животных с дистонией/пароксизмальными дискинезиями у человека.

Клинические и неврологические особенности дистонии и ее классификации

Не все непроизвольные мышечные сокращения являются дистоническими по своей природе, и нейрофизиологических методов доказательства или подтверждения дистонии не существует. Тем не менее существуют измеримые нейрофизиологические нарушения двигательного контроля с изменениями возбудимости или межнейронных взаимодействий в спинном мозге, стволе мозга (15, 16) и на уровне коры (17, 18), а также на подготовительной фазе перед произвольными движениями (19, 20), что, возможно, обусловлено нарушением поступления информации от ядер базальных ганглиев к этим структурам (21). Отличительной особенностью дистонических сокращений является их постоянная направленность (22). Дистонические движения следуют определенному образцу и постоянно охватывают одни и те же мышечные группы у одного индивида. Во время дистонических движений мышцы-агонисты и антагонисты обычно сокращаются одновременно, вызывая скручивающие движения частей тела. Поли-электромиографические записи (поли-ЭМГ; минимум 2 канала) показали три типа мышечной активности во время покоя или произвольных движений: (1) длительные спазмы, длящиеся несколько секунд, (2) многократные ритмические спазмы с одновременными сокращениями (200-500 мс) или (3) кратковременные (

Таблица 2. Типы пароксизмальной дискинезии (4).

Термин Длительность Частота Провоцирующий фактор Ответ на противоэпилептические препараты
Пароксизмальная кинезиогенная дискинезия (ПКД) обычно <2 мин. До 100 в сутки Внезапные движения Часто эффективны
Пароксизмальная некинезиогенная дискинезия (ПНКД) 5 мин. – 4 часа От 0 за несколько месяцев до нескольких раз в сутки Возбуждение, стресс, утомление, алкоголь и кофеин Обычно неэффективны
Пароксизмальная дискинезия, индуцированная мышечным напряжением (ПДИН) 5–30 мин. От раза в месяц до ежедневной Длительное мышечное напряжение Обычно неэффективны
Пароксизмальная гипногенная дискинезия (ПГД); тип эпилепсии лобной доли 30–45 с От 5 раз в год до 5 раз за ночь Во время медленной фазы сна Иногда эффективны
Пароксизмальная кривошея в младенческом возрасте От нескольких часов до нескольких дней Раз в 2-3 недели Изменения позы Спонтанное разрешение до 5-летнего возраста

За последнее десятилетие классификация дистоний значительно изменилась (1, 29). Современная классификация по клиническим характеристикам кратко представлена в таблице 1. Следует отметить классификацию по возрасту возникновения, так как дистония, которая начала проявляться в раннем возрасте, с большей вероятностью прогрессирует до генерализованных форм. Для диагностики и лечения важно учитывать пораженную часть тела (например, гемидистония часто является приобретенной). Пароксизмальный тип дистонии и дистонию, провоцирующуюся определенными действиями, необходимо отличать от чистой дистонии, провоцируемой действием, когда дистонические проявления сопровождают любое произвольное движение. При пароксизмальной дискинезии один и тот же провоцирующий фактор вызывает симптомы не во всех случаях, а при наличии провоцирующего фактора симптомы длительнее. И наоборот, дистония, возникающая при действиях, прогнозируемо индуцируется одной и той же произвольной двигательной активностью и исчезает после ее прекращения (1). Пароксизмальные дискинезии могут проявляться симптомами дистонии, хореи, баллизма и других нарушений, отдельно или в сочетании и могут быть врожденными или приобретенными (30). В зависимости от провоцирующего фактора, длительности, частоты и ответа на противоэпилептические препараты пароксизмальные дискинезии у человека делят на подтипы (таблица 2). Эти пароксизмальные дискинезии часто впервые проявляются в детстве или в раннем подростковом возрасте (4).

Дифференциальные диагнозы

Скручивающие движения и позы могут быть вызваны различными нарушениями центральной или периферической нервной системы, а также нарушениями, не связанными с нервной системой. Например, тонические эпилептические припадки могут сопровождаться скручивающими движениями. Такие эпилептические припадки обычно приводят к потере сознания, в то время как при дистонии (включая пароксизмальные типы) не бывает потери сознания и изменений при ЭЭГ (спайк-волна). Дистонические проявления не сопровождаются автономными симптомами и послеприпадочными проявлениями. Кроме того, при дистонии не отмечается усиления рефлекса Моро на тактильные и звуковые раздражители, как при гиперэкплексии. Сознание у пациентов с дистонией не нарушено, а значительные когнитивные нарушения отсутствуют (31). Отличительным признаком спастичности является нарушение рефлексов, в то время как усиленные рефлексы нетипичны для дистонии. Однако у больных очаговой дистонией возможны умеренные изменения рефлексов спинного мозга и ствола мозга, например, сниженное торможение при восстановлении мигательного рефлекса. Кроме того, исследования методом транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) показали отсутствие торможения в первичной двигательной коре (32). Миоклонус отличается по длительности и электрофизиологическим характеристикам, как описано выше. Необходимо исключить инфекции и периферические изменения, такие как паралич улиткового нерва или патологию вестибулярного аппарата, которые могут сопровождаться наклоном головы, но не дистонией в области шеи. Длительные мышечные сокращения могут иметь нервно-мышечные причины (например, нейромиотония, миотонические нарушения), а тетанические спазмы могут быть обусловлены, например, гипокальциемией (22). Не все двигательные нарушения у животных коррелируют с определенными двигательными расстройствами у людей. В качестве примера можно привести наследственный синдром гипертоничности (inherited hypertonicity syndrome)

 у лабрадор-ретриверов, описанный Vanhaesebrouck et al. (33) и сопровождающийся избирательной гибелью вставочных нейронов спинного мозга. Как кратко представлено в таблице 3, у собак возможны различные эпизодические неврологические симптомы, которые следует дифференцировать от пароксизмальных дискинезий.

У четвероногих животных симптомы дистонии частично отличаются от таковых у людей. Передвижение на четырех конечностях позволяет животным лучше компенсировать умеренные двигательные нарушения (11). Дистонические движения могут проявляться нарушениями походки или дистоническими позами (например, сгорбленной или изогнутой спиной). Тяжелая атаксия, сопровождающаяся мышечной слабостью, может привести к скручивающим движениям, не являющимся дистоническими (34). Проявление мышечной слабости всегда говорит против диагноза дистонии (35).

Этиология и патологическая физиология

Ранее дистонию подразделяли на первичную (идиопатическую) и вторичную (симптоматическую). Первичная дистония (как и первичные пароксизмальные дискинезии) определялась по отсутствию определенного заболевания и патологических изменений в нервной системе, которые можно выявить методами визуальной диагностики (МРТ и КТ) головного мозга или при стандартном посмертном гистологическом исследовании (13). Однако эти исследования не исключают изменений плотности или специфических типов нейронов, а также микроскопических структурных изменений (11). Кроме того, имеющихся образцов тканей человека для посмертного исследования недостаточно, чтобы провести более специфический микроскопический, нейрохимический или молекулярный анализ (36).

Что касается нового понимания этиологии наследственной дистонии, деление на первичную и вторичную больше не рекомендуется (1). В большом числе публикаций указывается, что выявлены генные мутации, связанные с дистонией у человека и в настоящее время обозначаемые как DYT1-25 (см. таблицу 4), а также определено более половины белков, кодируемых этими генами. Функции этих белков включают дофаминовую сигнализацию, ионные каналы, белки-шапероны, регуляцию транскрипции и транспортеры (37–40). Причина установлена примерно в трети случаев дистонии у людей (1). Как известно, при DYT1 (самая распространенная наследственная дистония у людей) генный дефект не всегда ведет к дистоническому фенотипу, т. е. возможна неполная пенетрантность (2). Кроме того, специфические мутации могут проявляться разными клиническими фенотипами, что указывает на значимость факторов окружающей среды или дополнительных генетических факторов для патологической физиологии. Предполагается, что изменения пластичности нейронов, т. е. способности нервной системы к морфологическими и/или химическим изменениям нервных путей и синапсов в ответ на факторы окружающей среды, играет большую роль в симптомах дистонии (41–43). Этим можно объяснить различные наблюдения у людей и в экспериментах на животных (11), такие как явная дисфункция нейронов без видимых патологических изменений нервной системы и часто прогрессирующий их характер.

Несмотря на различную этиологию и часто спорадическое проявление (без доказательств наследственности), возможно существование общих путей в патологической физиологии дистонии, хотя это по-прежнему недостаточно понято. Получены веские доказательства, что для проявления необходима дисфункция ядер базальных ганглиев и связанной с ними таламо-кортикальной сети (44, 45). Таким образом, симптоматическая (приобретенная) дистония часто связана с повреждениями головного мозга в области базальных ядер и ядер таламуса. Дополнительная нейронная активность в полосатом теле, структуре базальных ганглиев, получающей информацию, может привести к нарушению торможения в таламо-кортикальных проекциях (11, 13, 46). Со временем это может повысить пластичность полосатого тела, коры и ствола мозга, став причиной реорганизации и симптомов дистонии (4). Эта концепция согласуется с наблюдаемым ослаблением симптомов дистонии после глубокой стимуляции мозга (ГСМ) в области внутренней части бледного шара, структуры базальных ганглиев, передающей информацию. Хотя считается, что причина заключается в нарушении базальных ганглиев, в дистонических симптомах могут играть роль другие области мозга, такие как таламус, кора, ствол мозга и мозжечок (44, 47). Действительно, активность таламуса и коры контролируется не только базальными ганглиями, но и мозжечком. Возможна роль дисфункции мозжечка (о чем говорят клинические данные и результаты экспериментов на животных (10,48-51)), хотя наиболее распространенные симптомы нарушения мозжечка – атаксия, вестибулярная дисфункция и нистагм - обычно отсутствуют при дистонии. Данные функциональных визуальных исследований нервной системы дают основания полагать, что дистония представляет собой нарушение нервных сетей, захватывающее пути коры-полосатого тела-бледного шара-таламуса-коры и мозжечка-таламуса-коры (44).

Предполагается, что наследственные идиопатические типы связаны с нейрохимическим дисбалансом, в том числе с растормаживанием дофамин-, ацетилхолин- и ГАМК-ергических нейронов (44, 46). Несколько наборов данных показывают, что дисфункция дофаминергических процессов в полосатом теле играет большую роль в патогенезе дистонии (52, 53). Пока изучены не все системы нейромедиаторов (например, серотониновая и глутаматная).

В целом, этиология и патологическая физиология симптомов дистонии неоднородны. Очень важной исследовательской целью является определение общих функциональных путей, чтобы найти мишени для лекарственных средств, эффективных в отношении широкого спектра разных типов дистонии.

Таблица 3. Клинические характеристики эпизодических нарушений у животных.

Отличительный признак Пароксизмальная дискинезия Идиопатический тремор головы Эпилептический припадок Вестибулярное расстройство Обморок Нарколепсия/ каталепсия Нервно-мышечная слабость Пароксизмальные изменения поведения (компульсивное расстройство)

Клиническое состояние между эпизодами

Без особенностей

Без особенностей

Без особенностей или симптомы нарушения переднего мозга

Без особенностей

Нормальная частота сердечных сокращений или аритмия, дефицит пульса, сердечные шумы, цианоз, отклонения при аускультации легких

Изменение цикла сна/ бодрствования, нормальные результаты клинического осмотра

Без особенностей или общая слабость, мышечная атрофия, боль, ослабленные рефлексы

 

Без особенностей

Провоцирующее событие или фактор

Нет или активность, физ. нагрузки, возбуждение и стресс

Нет или стресс, утомление и чрезмерная стимуляция

Нет или мигающий свет, беспокойство и стресс

Нет

Физ. нагрузки, возбуждение и стресс

Возбуждение и еда

Активность и физ. нагрузки

Поведенческие провоцирующие факторы (например, страх)

Изменения перед эпизодом

Неприменимо

Неприменимо

Возможны симптомы перед припадком, например тревожность, беспокойство, излишняя эмоциональность, поиск контакта, отстранение, стремление прятаться, агрессивность и подача голоса

Неприменимо

Неприменимо

Неприменимо

Неприменимо

Неприменимо

Описание эпизода

Дистония, хорея, баллизм, атетоз, тремор, измененная поза и неспособность стоять или ходить

Ритмичные движения головы по вертикали или горизонтали (5–8 Гц)

В зависимости от судорожного очага, очаговые или генерализованные, чаще всего тонико-клонические движения

Основные симптомы вестибулярного нарушения: наклон головы, нистагм,  вестибулярная атаксия и падение в сторону наклона головы

Быстрое внезапное падение и быстрое восстановление

Внезапное падение

Скованная, «ходульная» походка перед падением

Беготня, лай, вылизывание, погоня за воображаемыми объектами, хвостом, стремление грызть предметы

Уровень сознания

Без особенностей

Без особенностей

Часто нарушено или бессознательное состояние

Без особенностей или дезориентация

От сниженного до потери сознания

Без особенностей при каталепсии. Отсутствует (сон) при нарколепсии.

Без особенностей

Без особенностей

Автономные симптомы

Неприменимо

Неприменимо

Возможны: слюнотечение, дефекация и мочеиспускание

Неприменимо

Возможны нарушения частоты сердечных сокращений и ритма

Неприменимо

Неприменимо

Неприменимо

Мышечный тонус

Гипертонус (локальный или генерализованный)

Норма

Обычно повышен: тонические (гипертонус) или чередующиеся тонико-клонические движения

Одностороннее снижение тонуса разгибателей

Вялость (всего тела)

Вялость (всего тела)

Часто вялость (при определенных миопатиях возможно впечатление спастичности)

Норма

Односторон-ние симптомы

Возможны

Неприменимо

Возможны

Да

Неприменимо

Неприменимо

Неприменимо

Неприменимо

Длительность

От нескольких секунд до нескольких часов

От нескольких секунд до нескольких часов

От нескольких секунд до нескольких минут >5 мин. в случае эпилептического статуса

От нескольких секунд до нескольких часов

Несколько секунд

От нескольких секунд до нескольких минут

От нескольких минут до нескольких часов

От нескольких минут до нескольких часов

Изменения после эпизода

Без особенностей или усталость

Без особенностей, усталость или беспокойство

Часто возникают послеприпадочные симптомы, включая дезориентацию, агрессивное поведение, беспокойство, бесцельное хождение, вялость, глубокий сон, голод, жажду, атаксию, проприоцептивные нарушения и слепоту.

Неприменимо

Неприменимо

Неприменимо

Неприменимо

Неприменимо

Дополнительные комментарии

Взаимодействие с владельцем может облегчить или прервать эпизод. Учитывайте специфические породные нарушения и возраст возникновения

В 2/3 случаев владелец может прервать эпизод

Припадок часто захватывает лицевые мышцы

Слабые симптомы вестибулярного расстройства могут сохраниться

Возможны клинические признаки сердечной недостаточности, например сухой кашель и усиленные дыхательные шумы

Часто встречается у молодых чистопородных собак

Может сопровождаться дисфагией, дисфонией, регургитацией и диспноэ

Тревожное расстройство в анамнезе

 Таблица 4Этиология наследственной дистонии у людей (37, 38, 39)

Обозначение Клинический тип Клинические характеристики Тип наследования Генный локус Ген

DYT1

Изолированная дистония

Раннее проявление, генерализованная

Аутосомно-доминантный

9q

TOR1A

DYT2

Изолированная дистония

Раннее проявление, генерализованная

Аустосомно-рецессивный

Неизв.

Неизв.

DYT3

Комбинированная персистирующая дистония

Дистония-паркинсонизм, сцепленная с X-хромосомой; “Лубаг”

Сцепленный с X-хромосомой, рецессивный

Xq

TAF1

DYT4

Изолированная дистония

Дисфония с шопотом

Аутосомно-доминантный

19p

TUBB4

DYT5

Комбинированная персистирующая дистония

Дофа-зависимая дистония; синдром Сегавы

Аутосомно-доминантный

14q

GCH1

DYT6

Изолированная дистония

Смешанный фенотип с развитием в подростковом возрасте

Аутосомно-доминантный

8p

THAP1

DYT7

Изолированная дистония

Очаговая, развивается во взрослом возрасте

Аутосомно-доминантный

18p

Неизв.

DYT8

Комбинированная пароксизмальная дистония

Пароксизмальная некинезиогенная дискинезия 1

Аутосомно-доминантный

2q

MR-1

DYT10

Комбинированная пароксизмальная дистония

Пароксизмальная кинезиогенная дискинезия 1

Аутосомно-доминантный

16p-q

PRRT2

DYT11

Комбинированная персистирующая дистония

Миоклонус-дистония

Аутосомно-доминантный

7q

SGCE

DYT12

Комбинированная персистирующая дистония

Быстро развивающаяся дистония-паркинсонизм

Аутосомно-доминантный

19q

ATP1A3

DYT13

Изолированная дистония

Многоочаговая/сегментарная, развивается в подростковом возрасте

Аутосомно-доминантный

1p

Неизв.

DYT15

Комбинированная персистирующая дистония

Миоклонус-дистония

Аутосомно-доминантный

18p

Неизв.

DYT16

Комбинированная персистирующая дистония

Раннее развитие, генерализо-ванная с паркинсонизмом

Аутосомно-рецессивный

2p

PRKRA

DYT17

Изолированная дистония

Развивается в подростковом возрасте

Аутосомно-рецессивный

20pq

Неизв.

DYT18

Комбинированная пароксизмальная дистония

Пароксизмальная дискинезия, индуцируемая нагрузкой

Аутосомно-доминантный

1p

SLC2A1 (GLUT1)

DYT19

Комбинированная пароксизмальная дистония

Пароксизмальная кинезиогенная дискинезия 2

Аутосомно-доминантный

16q

Неизв.

DYT20

Комбинированная пароксизмальная дистония

Пароксизмальная  некинезиогенная дискинезия 2

Аутосомно-доминантный

2q

Неизв.

DYT21

Изолированная дистония

Генерализованная/ многоочаговая, развивается у взрослых

Аутосомно-доминантный

2q

Неизв.

DYT23

Изолированная дистония

Дистония шеи, развивается у взрослых

Аутосомно-доминантный

9q

CIZ1

DYT24

Изолированная дистония

Дистония области головы и шеи, развивается у взрослых

Аутосомно-доминантный

11p

ANO3

DYT25

Изолированная дистония

Дистония шеи, развивается у взрослых

Аутосомно-доминантный

18p

GNAL

 Лечение

За исключением некоторых случаев приобретенной дистонии и дофа-зависимой дистонии у человека, терапии, направленной на причину или патогенез, не существует (54). Целью является уменьшение или устранение непроизвольных движений и поз, облегчение боли и повышение качества жизни людей (55).

Лицензированный препарат для симптоматического лечения очаговых дистоний у людей – ботулинический токсин (BoNT).  Это предпочтительный метод лечения очаговой дистонии, такой как блефароспазм и дистония шеи. После инъекций в дистонические мышцы токсин блокирует высвобождение ацетилхолина на 2-4 месяца, тем самым облегчая симптомы. Предполагалось, что наряду со снижением поступления двигательных импульсов за счет блокирования холинергических синапсов, устойчивое улучшение обусловлено снижением центральной пластичности посредством афферентной системы (56).

Эмпирические исследования на людях показали, что ответ на системные препараты зависит от типа дистонии и подвержен индивидуальной вариабельности, как описано Jankovic (54, 55). Лечение низкими дозами леводопа (предшественник дофамина) очень эффективно для пациентов с генерализованной, дофа-чувствительной дистонией, вызванной недостаточностью синтеза дофамина. И наоборот, препараты, блокирующие высвобождение или снижающие количество дофамина, такие как нейролептики и тетрабеназин, иногда улучшают состояние при других формах дистонии. Как известно из испытаний антихолинергических препаратов, для снижения тяжести симптомов дистонии часто требуется лечение высокими дозами на протяжении нескольких недель. Также могут быть эффективны препараты, усиливающие ГАМК-ергическое торможение, такие как баклофен (агнонист рецептора ГАМКБ) и бензодиазепины (диазепам и клоназепам). Определенные типы пароксизмальной дискинезии ослабевают при лечении противоэпилептическими препаратами (см. таблицу 2).

Фармакологическое лечение генерализованной дистонии у людей часто неэффективно. На смену мио- и нейротомии пришла глубокая стимуляция головного мозга, направленная на область бледного шара (57, 58). Интересно, что улучшение у пациентов часто наступает медленно и постепенно, что дает основания предполагать роль вторичных пластических изменений в ответ на изменение информации от базальных ганглиев при глубокой стимуляции мозга (13).

Дистония в экспериментах на лабораторных животных

За последние десятилетия было предложено несколько моделей дистонии на лабораторных животных для выяснения ее патологической физиологии и разработки новых терапевтических препаратов. Как подробно описано в литературе, симптомы дистонии могут быть индуцированы или обусловлены спонтанными мутациями у грызунов. На основании выявленных генных дефектов при дистонии/пароксизмальной дискинезии у людей, мышей и крыс подвергали генетической модификации, при которой проявляются умеренные двигательные нарушения. Подробное описание моделирования дистонии на животных см. в предыдущих обзорах по этой теме (9-12). Здесь мы хотим подчеркнуть, что спонтанные мутации, ведущие к стойким генерализованным симптомам дистонии, приводят к низкой жизнеспособности грызунов. Следует отметить, что подробное описание (фенотипирование) важно, чтобы установить, действительно ли двигательные нарушения у лабораторных животных представляют собой дистонию. Например, дистонические эпизоды у хомяков с мутацией dtszранее ошибочно интерпретировались как рефлекторная эпилепсия, хотя при этом не наблюдаются потери сознания или изменений на ЭЭГ, автономные симптомы или ответы на противоэпилептические препараты. Действительно, у хомяков с мутацией возникает дисфункция базальных ядер, симптомы которой сходны с пароксизмальной некинезиогенной дискинезией с дистонией, характерной для людей (59). Еще один пример – мыши с неврологической мутацией Cacna1a, у которых проявляется постоянная легкая атаксия и кратковременные эпилептические припадки, а также эпизодическая дискинезия с одновременной активацией мышц-антагонистов, не сопровождающаяся изменениями при ЭЭГ. Дискинезия у таких мышей связана с дисфункцией мозжечка (5-10). Запись ЭЭГ у экспериментальных животных возможна инвазивным способом с помощью электродов, имплантированных на длительное время. И наоборот, исключить изменения в виде комплексов спайк-волна при неинвазивной ЭЭГ у домашних животных во время эпизодов обычно невозможно из-за мышечной активности, вызывающей артефакты. Это следует учитывать при описании пароксизмальных дискинезий у собак (см. ниже).

Гиперкинетические двигательные расстройства у домашних животных: общие особенности проявления дистонии и связанной с ней дискинезией человека

Неспецифический термин «гиперкинезия» относится к различным непроизвольным движениям с повышенной двигательной активностью. В нескольких ветеринарных публикациях этот термин используется для описания животных с признаками, сходными с дистонией и пароксизмальными дискинезиями. В большинстве этих публикаций описываются пароксизмальные двигательные расстройства (таблица 5), которые сложно дифференцировать от других эпизодических явлений, таких как эпилептические припадки (60). Это не означает, что постоянные типы дистонии не встречаются у домашних животных; возможно, их частота в литературе занижена, если степень инвалидизации, вызванной постоянной генерализованной дистонией, и/или безуспешное лечение становятся причиной эутаназии больных животных. У людей некоторые типы дистонических поз могут быть болезненны (55), в то время как у животных это неизвестно. С другой стороны, у животных возможны легкие формы или доброкачественное течение дистонии, не требующие лечения (61) и/или не становящиеся поводом для визита к ветеринару.

Описания клинических случаев и результатов посмертного исследования головного мозга животных, подвергшихся эутаназии, могут дать интересные сведения о патологической физиологии. Домашняя собака дает уникальную возможность выявить генные дефекты и механизмы наследственных заболеваний благодаря секвенированию ее генома и близким популяционным структурам пород. Таким образом, собачья модель может стать ценным инструментом для определения аллелей, играющих роль в заболевании, которые сложно найти путем изучения семей или популяций людей (61, 62).

Двигательные нарушения, которые могут иметь общие особенности с очаговыми дистониями

Очаговые дистонии захватывают один участок тела и могут включать непроизвольные вращения шеей/головой (шейная дистония), дистоническую активацию круговой мышцы глаза (блефароспазм) или мышц конечностей (63). Начальные симптомы могут быть легкими и заметными только после длительного напряжения или стресса. Этиология неоднородна, и в проявлениях могут играть роль многие факторы (например, чрезмерное мышечное напряжение и центральные/периферические повреждения), возможно, это связано с отсутствием торможения и нарушенной чувствительно-двигательной интеграции (32, 64).

Очаговую дистонию у животных можно индуцировать экспериментально (65), и очаговые мышечные сокращения у домашних животных могут быть сходны с очаговой дистонией у человека. Meyer-Lindenberg et al. (66) описали интересный случай тяжелого двустороннего блефароспазма у дога. После умеренного выворота века у собаки наблюдался блефароспазм (усиливавшийся при стрессе и ярком свете) с 8-месячного возраста. Спазмы усиливались и приводили к постоянному закрытию век. Местные анестетики и системные препараты, включая тетразепам, были неэффективны. ЭМГ показала сложные высокочастотные разряды в круговой мышце глаза. В конечном итоге с помощью подкожной инъекции BoNT в область круговой мышцы глаза удалось устранить блефароспазм на 3-4 месяца (66). Как и у этой собаки, у людей заболевания глаза также часто предшествуют блефароспазму, поддающемуся лечению  BoNT (63).

Спастический парез крупного рогатого скота (СП КРС) – прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, исследовавшееся в течение нескольких десятилетий, как указано в недавнем обзоре De Vlamynck et al. (67). СП КРС встречается спорадически у большинства пород скота, и его распространенность оценивается как 0,1-0,8. В настоящее время считается, что СП КРС наследуется по аутосомно-рецессивному типу с неполной пенетрантностью, однако ген(-ы) не определен. Как и при дистонии DYT1 у людей (13), предполагается, что для развития клинических признаков у телят, в целом имеющих предрасположенность, необходимы дополнительные невыясненные факторы (67). Это заболевание имеет несколько очевидных сходных черт с дистонией конечностей у людей. СП КРС часто сопровождается многократными сокращениями икроножной мышцы, а также других мышц тазовых конечностей. Полагают, что попытки передвигаться усиливают одновременные сокращения разгибателей и сгибателей конечности. Возраст возникновения варьирует от 1 дня до 3 лет. Заболевание начинается с умеренных симптомов, однако со временем клинические признаки усиливаются и приводят к инвалидизирующему одно- или двустороннему переразгибанию одной или обеих тазовых конечностей.  Исследования с ЭМГ показали значительно повышенную активность икроножной мышцы и поверхностного сгибателя пальцев у стоящих животных. Медикаментозного лечения не существует. Хирургические процедуры для больных телят обычно включают частичное иссечение большеберцового нерва, однако сокращения других мышц сохраняются. Предполагалось, что мышечные сокращения вызываются растормаживанием двигательных нейронов. Патоморфологических изменений не обнаружено (67). Интересно, что в спинномозговой жидкости больных телят обнаружена меньшая концентрация гомованильной кислоты, что указывает на снижение метаболизма дофамина в ЦНС (68). Недавние данные, полученные при исследованиях спинного мозга телят, больных СП КРС, и здоровых телят породы романьола с помощью микроматриц кДНК, указывают на возможное изменение сигнальных белков, участвующих в передаче сигнала по кальциевым каналам (69). Однако этиология и патогенез СП КРС остаются неизвестными.

Генерализованные двигательные нарушения, возможно, с дистоническими характеристиками

Пароксизмальные дискинезии у собак

Эпизодические падения у кавалер кинг чарльз спаниелей (ККЧС) - нарушение, наследующееся по аутосомно-рецессивному типу (70,71), имеет сходные особенности с пароксизмальной дискинезией у людей (61). У пораженных собак физические нагрузки и возбуждение могут провоцировать эпизоды нарушения походки и падений, длящиеся до нескольких минут. Во время таких эпизодов и после них отсутствуют признаки нарушения сознания или автономной дисфункции (72). У пораженных животных развивается повышенный тонус разгибателей всех четырех групп, что приводит к неподвижной позе с жесткими вытянутыми конечностями или «молитвенной» позе и иногда падениям с вытянутыми конечностями с ригидными разгибательными мышцами (70, 73). К прочим клиническим симптомам относятся скованность мимических мышц, спотыкание, «кроличья» походка и выгибание спины. Неясно, участвуют ли одновременные сокращения сгибательных мышц. Начальные клинические симптомы болезни обычно возникают в возрасте от 3 до 7 месяцев. Интересно, что в некоторых случаях наступает спонтанная ремиссия, которая иногда наблюдается при пароксизмальной дискинезии у людей (74). Доказательств метаболических изменений в качестве причины не получено, а световая микроскопия не показала каких-либо повреждений в ЦНС или периферических нервах (75). Клоназепам может эффективно подавлять эпизоды в некоторых случаях (76). Недавно была обнаружена связь делеции участка 15,7 п.о. в BCAN, кодирующем специфический протеогликан внеклеточного матрикса головного мозга - бревикан, с эпизодическими падениями у ККЧС (61, 77). Этот белок играет важную роль в клеточной адгезии, миграции, аксональном наведении и пластичности нейронов (78). Механизм, по которому эта мутация приводит к проявлению данного гиперкинетического двигательного нарушения у собак, пока не выяснен.

Судорога скотч-терьеров – пароксизмальное гиперкинетическое нарушение у скотч-терьеров  обычно развивающееся в первый год жизни. Это аутосомно-рецессивное наследственное нарушение проявляется признаками пароксизмальной дискинезии (72, 79–83). В покое больные собаки выглядят нормальными. При длительной физической активности или возбуждении в течение нескольких минут прогрессивно развивается скованная «ходульная» походка. Сначала собаки начинают выгибать поясничный отдел спины, что в последующем прогрессирует до скованной походки с чрезмерным сгибанием тазовых конечностей и отведением грудных конечностей; при ходьбе усилен тонус разгибателей. Иногда отмечается чрезмерное сгибание конечностей, прижатых к телу. Нарушения походки прогрессируют до тех пор, пока некоторые собаки не теряют способность ходить и падают с согнутой шеей и хвостом. Кроме того, во время эпизода можно наблюдать четкие аномалии на ЭМГ, включая большую амплитуду и длительность интерференции в пораженных мышцах (84). Клинические признаки очень разнообразны. В то время как у скотч-терьеров обычно появляются миоклонические резкие движения, у других собак наблюдается фенотип, очевидно сходный с дистоническими движениями (83). Сознание не теряется на протяжении всего приступа, который обычно длится несколько минут. После периода покоя пораженные собаки полностью восстанавливаются. Видимых микроскопических повреждений в нервной системе не обнаружено. Эпизоды непроизвольных движений могут провоцироваться введением амфетамина и подавляться диазепамом или ацепромазином. И наоборот, антисеротониновые препараты заметно повышали тяжесть. В то время как ингибиторы обратного захвата серотонина способны провоцировать острые симптомы дистонии у людей (85), сообщалось, что флуоксетин и другие препараты, повышающие концентрации серотонина в головном мозге, уменьшают тяжесть судорог у скотч-терьеров (86). Таким образом, высказано предположение, что синдром может быть связан с недостаточностью серотонина, хотя количественный анализ серотонина в мозге не показал отличий от здоровых собак (87, 88). Тяжелые формы судорог скотч-терьеров плохо поддаются лечению флуоксетином и лучше отвечают на диазепам (83).

Таблица 5. Гиперкинетические нарушения у домашних животных, могущие включать симптомы дистонии.

Вид Порода Характеристики, указывающие на присутствие дистонии Генетический дефект/патологическая физиология Обозначение в ветеринарии Предполагаемый сравнимый тип дистонии у людей

Собака

Кавалер

кинг чарльз спаниель

Эпизоды непроизвольных скручивающих движений и аномальных поз туловища и конечностей с гипертонусом мышц, что приводит к полной неподвижности.

Эпизоды могут индуцироваться возбуждением/стрессом или физическими нагрузками. Длительность эпизода: до нескольких минут. Сознание не изменяется.

Можно попробовать лечение бензодиазепинами (клоназепам 0,5 мг/кг) и ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламидом).

Аутосомно-рецессивный тип наследования, делеция фрагмента 15,7 т.п.о. в гене BCAN (кодирующем специфический внеклеточный протеогликан матрикса - бревикан - в головном мозге)

Эпизодическое падение/ гипертонус/ внезапное падение

Пароксизмальная (некинезио-генная) дистония

 

Скотч-терьер

Эпизоды непроизвольных движений, начинающиеся с повышения мышечного тонуса и выгибания спины, со скованностью конечностей, приводящей к потере равновесия.

Эпизоды индуцируются стрессом и усилием/ физической нагрузкой, а также амфетаминами (индуцируют чрезмерную активность дофамина). Длительность эпизодов: до нескольких минут. Сознание не изменяется. Отклонения на ЭМГ. Лечение бензодиазепинами (диазепам 0,1-1,5 мг/кг).

Неизвестный/ аутосомно-рецессивный тип наследования.

Предполагается дисфункция серо-тонинергической и/или дофаминергической системы.

Судорога скотч-терьеров

Пароксизмальная (не)кинезио-генная дистония

 

Чинукская собака

Эпизоды непроизвольных скручивающих движений и аномальных поз туловища и конечностей с гипертонусом мышц, частично с тремором головы.

Провоцирующий фактор: неизвестен.

Длительность эпизодов: до 1 ч.

Сознание не изменяется.

Неизвестно/ возможнен аутосомно-рецессивный тип наследования

Судороги чинуксих собак

Пароксизмальная дискинезия

 

Бордер-терьер

Эпизоды непроизвольных движений. Эпизоды могут индуцироваться возбуждением и пробуждением от сна. Часто сопровождаются легким тремором и желудочно-кишечными симптомами (урчанием в кишечнике, рвотой и диареей).

Длительность эпизодов: 2-30 минут до 3 раз в сутки.

Неизвестно

«Эпилепто-идный» судорожный синдром собак

Пароксизмальная некинезиогенная дистония

 

Йоркширскийтерьер

Эпизоды генерализованных, длительных и болезненных мышечных сокращений.

Длительность эпизода до 30 минут, 4 раз в сутки. Сознание не изменяется.

Неизвестно/ в опубликованном клиническом случае не выявлено изменений при МРТ и КТ

Пароксизмаль-ное гиперкинетическое расстройство

 

Боксер

Эпизоды скручивающих движений и поз туловища и конечностей с гипертонусом мышц, кривошеей и «грмасами». Эпизоды индуцируются возбуждением. Длительность эпизодов: ~1-5 минут. Сознание не изменяется.

Неизвестно/ наследственное заболевание

Пароксизмаль-ная дистония

 

Бишон

фризе

Эпизоды аномальных скручивающих движений и поз туловища и конечностей, кифоз и «гримасы».

Эпизоды возникают спонтанно, в том числе в покое, или индуцируются возбуждением/ стрессом/ напряжением. Сознание не изменено.

Неизвестно/ опубликован клинический случай

Пароксизмаль-ное гиперкине-тическое расстройство

 

Немецкий коротко-шерстный пойнтер

Эпизоды аномальных скручивающих движений и поз туловища и конечностей.

Эпизоды индуцируются возбуждением/ стрессом/ напряжением. Длительность эпизодов: от 10 мин. до 3 ч.

Сознание не изменяется.

Успешное лечение фенобарбиталом (30 мг/кг)

Неизвестно/ опубликован клинический случай

Пароксизмаль-ное гиперкине-тическое расстройство

 

Далматин

Гиперкинетические эпизоды с ригидностью/ переразгибанием/ скручиванием и аномальными позами конечностей, головы и шеи (кривошея), ригидность мышц позвоночника, приводящая к сколиозу и потере равновесия/ падениям и неподвижности.

Эпизоды индуцируются возбуждением/стрессом и физическими нагрузками.

Длительность эпизодов: ~15-60 минут. Сознание не изменено. Успешное лечение азетазоламидом (0,1 мг/кг)

Неизвестно/ опубликован клинический случай

Пароксизмаль-ное гиперкине-тическое расстройство

 

Дог

Двухсторонний блефароспазм. Успешное лечение ботулиническим токсином А местно

Неизвестно/ опубликован клинический случай

Очаговая дистония (блефароспазм)

Лошади

Разные породы

Эпизодические непроизвольные мышечные сокращения, главным образом в тазовой области и тазовых конечностях. Эпизоды индуцируются физической нагрузкой, стрессом и возбуждением. Длительность эпизода: от нескольких секунд до нескольких минут

Неизвестно/ наследственное заболевание?

Повреждение окончаний аксонов в глубоких ядрах мозга

Спастические сокращения мышц

Пароксизмаль-ная дистония?

 

 

Эпизоды непроизвольных мышечных сокращений задних частей тела, а также области носа и губ.

Эпизоды индуцируются физической нагрузкой, стрессом и возбуждением.

Неизвестно

Синдром мышечной скованности лошадей

Пароксизмаль-ная дискинезия?

КРС

Разные породы

Прогрессивные постоянные сокращения мышц тазовых конечностей

Неизвестно, возможно, аутосомно-рецессивное наследование (сниженная пенетрантность?)

Спастический парез крупного рогатого скота

Дистония конечностей

 

Бельг. голубая, кьянине, голланд-ская улучшен-ная, красно-белая

Стресс/ усилие и внешние раздражители провоцируют усиление мышечного тонуса, приводя к переразгибанию всех конечностей и неспособности стоять или ходить.

Мутация в гене ATP2A1 (кодирующем Ca2+-АТФазу [SERCA1] ведет к нарушениям обратного захвата Ca2+из цитозоля в эндоплазматической сети)

Врожденная мышечная дистония 1 типа (ВМД1)

Миопатия Броуди? (не дистония)

 

Бельгий-ская голубая

Звуковые или тактильные раздражители ведут к эпизодам устойчивых мышечных сокращений со скручивающими повторяющимися движениями и позами

Микроделеция в гене Glyt2 (SLC6A5)

(кодирующем пресинаптический транспортер глицина)

Врожденная мышечная дистония 2 типа (ВМД2)

Гиперэкплексия/ усиленная реакция на раздражители? (не дистония)

aСсылки на источники см. в следующем разделе.

Наследственная идиопатическая пароксизмальная дискинезия у чинуксих собак, возможно, наследуется по аутосомно-рецессивному типу (89). У собак появляются эпизоды дискинезии с дистонией (например, скручивание конечности(-ей)), хорея и баллизм, а в некоторых случаях также тремор. Приступы длятся от нескольких минут до 1 часа и могут возникать несколько раз в сутки или реже (перерыв между приступами может достигать нескольких лет). Эти эпизоды не индуцируются внезапными движениями, а другие провоцирующие факторы у чинуксих собак не описаны. Возраст возникновения варьирует от 2 месяцев до 5 лет, однако обычно первый приступ происходит в первые 3 года жизни. Приступы не сопровождаются нарушениями автономной системы или потерей сознания. Результаты ЭЭГ показывают, что эпизоды обычно происходят в отсутствие эпилептической активности, однако у трех родственных собак наблюдались генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки в дополнение к клиническим признакам пароксизмальной дискинезии. Действительно, известно, что у людей определенные мутации могут привести к пароксизмальной дискинезии, у некоторых членов семьи сочетающейся с эпилепсией (90, 91). Таким образом, Packer et al. (89) предположили, что пароксизмальная дискинезии у чинукских собак может быть обусловлена каналопатией, однако для подтверждения необходим дальнейший анализ. В подробном описании Packer et al. (89) показано, что двигательное расстройство у чинукских собак сходно с проявлением пароксизмальной некинезиогенной дискинезии у людей.

Предполагалось, то «эпилептоидный» судорожный синдром у бордер-терьеров представляет собой форму пароксизмальной некинезиогенной дискинезии (92). Как показано в ретроспективном исследовании, основанном на информации от владельцев, первые эпизоды обычно появляются в возрасте до 3 лет. Хотя эпизоды часто возникают спонтанно, владельцы отмечали, что их провоцирует возбуждение и пробуждение от сна. Большинство генерализованных приступов длилось 2-30 минут, возникало до 3 раз в сутки и часто сопровождалось легким тремором и урчанием в кишечнике. Непосредственно до или после эпизодов примерно у 50% пораженных собак отмечались желудочно-кишечные симптомы (рвота и диарея), не описанные при дистонии или пароксизмальной дискинезии у людей. Противоэпилептические препараты были неэффективны, однако двигательное нарушение уменьшается при кормлении рационом без глютена. Недавнее исследование показало связь этого состояния с чувствительностью к глютену У пораженных бордер-терьеров отмечены повышенные титры  антител к трансглютаминазе 2 и глиадину, которые нормализовались при кормлении рационом без глютена (93).

Двигательное расстройство у щенков боксера сходно с проявлениями пароксизмальной некинезиогенной дискинезии у человека (94). В двух неродственных пометах из шести (поражены все животные) и девяти (поражено 7 животных) щенков в 8-недельном возрасте появились «необычные неврологические эпизоды», провоцировавшиеся возбуждением и длившиеся 1-5 минут. Частота варьировалась от двух эпизодов за 6 месяцев до 10 эпизодов в сутки. Интересно отметить, что частота и длительность эпизодов снизилась с возрастом, а у сук эпизоды были реже и протекали легче, чем у кобелей. Клинические симптомы включали одностороннюю дистонию мимических мышц, приводившую к «гримасам», подъем вытянутой грудной конечности, которая удерживалась в поднятом положении несколько секунд или ударялась о землю, одностороннюю дистонию мышц шеи и туловища, приводившую к искривлению шеи, и переразгибание грудных или тазовых конечностей. Сознание всегда сохранялось. МРТ головного мозга щенка мужского пола не показало каких-либо видимых отклонений.

Описания клинических случаев эпизодических двигательных нарушений у собак

Как кратко представлено в таблице 5, описаны клинические случаи эпизодических гиперкинетических нарушений у бишон фризе (95), немецкого короткошерстного пойнтера (96) и двух далматинов (97). Park et al. (98) описали пароксизмальное двигательное нарушение у молодого йоркширского терьера. Приступы генерализованных устойчивых мышечных сокращений, длящиеся около 30 минут и возникавшие с частотой 4 раза в сутки, не сопровождались потерей сознания, а МРТ и КТ не показали изменений в ЦНС. Сходные эпизодические двигательные нарушения описаны у спрингер-спаниеля, норвич-терьера, мягкошерстного пшеничного терьера и мальтийской болонки (99–101). Таким образом, спонтанные или наследственные пароксизмальные дискинезии встречаются у собак нескольких пород.

Генерализованные клинические признаки у лошадей

Спастические сокращения мышц – нервно-мышечный синдром у лошадей, известный еще с 1910 г (102). У лошадей проявляются эпизоды непроизвольных мышечных сокращений с дрожанием тазовых конечностей (спастическими сокращениями), внезапные резкие движения хвоста в результате сокращения разгибателей и подъем одной грудной конечности в полусогнутом отведенном положении в течение нескольких секунд или минут (103, 104). В остальном поведение лошадей нормально. Спастические сокращения могут появиться в любом возрасте; тяжесть может оставаться неизменной или медленно прогрессировать (72). В более тяжелых случаях описано вовлечение мышц передних конечностей, шеи, туловища и лицевых мышц (103). Непроизвольные сокращения усиливаются при стрессе или возбуждении и могут исчезать в покое. Причина спастических мышечных сокращений по-прежнему неизвестна, и эффективного лечения не существует. Предполагалось, что заболевание имеет наследственные основы и может быть обусловлено нейрохимическими изменениями в ядрах базальных ганглиев (103). Однако недавние иммуногистохимические и ультраструктурные исследования показали, что спастические мышечные сокращения связаны с дегенерацией окончаний аксонов в глубоких ядрах мозжечка (105). Из-за некоторых распространенных симптомов этот нервно-мышечный синдром у лошадей может иметь дистонические особенности. Необходимы специфические исследования, такие как ЭМГ.

Синдром мышечной скованности лошадей характеризуется эпизодами сокращений мышц каудальной части спины и тазовых конечностей. В некоторых случаях возможны сокращения лицевых мышц (106, 107). Обычно эпизоды мышечных сокращений, длящиеся несколько минут, провоцируются стрессом, а также произвольными движениями. Анализ ЭМГ показал постоянную активность двигательных единиц в течение нескольких минут в мышцах конечностей и ягодичной мышце (107). Полагают, что синдром мышечной скованности вызывается потерей ГАМК-ергического торможения в ЦНС (103). Однако причина этого неизвестна, также неизвестно, является ли это двигательное нарушение лошадей типом пароксизмальной дискинезии или имеет сходство с синдромом мышечной скованности у людей, характеризующимся прогрессирующей ригидностью и мышечными спазмами мышц туловища и конечностей (108).

Хотя этот обзор посвящен наследственной дистонии/ пароксизмальным дискинезиям, мы обращаемся к интересному типу вторичной дискинезии с симптомами дистонии у лошадей. Длительное поедание василька колючеголового (Centaurea solstitialis) или горчака (Centaurea repens) может вызвать у лошадей энцефаломаляцию в области черной субстанции и паллидарной системы с резким появлением неврологических симптомов, включая дистонию мимических мышц, мышц губ и языка, а также нарушения аллюра (109). При этом не отмечается гибели дофаминергических нейронов, однако появляются поражения в бледном шаре и сетчатой части черной субстанции (110), что подтверждает гипотезу о том, что аномальная информация от базальных ганглиев играет большую роль в патологической физиологии.

Генерализованные клинические симптомы у крупного рогатого скота

Сообщается, что так называемая врожденная мышечная дистония (ВМД) 1 и 2 типов встречается у бельгийского голубого скота с частотой 0,1-0,2% (111–113). У всех телят с ВМД встречаются эпизоды генерализованных мышечных сокращений с двумя определенными фенотипами. У телят с ВМД 1 отмечается нарушение глотания, утомление при стимуляции и миотония, приводящая к полной скованности конечностей. Обычно респираторные осложнения приводят к смерти в первые несколько недель жизни. ВМД 2 характеризуется тяжелыми эпизодами миоклонуса после звуковых или тактильных раздражителей (клинически сходными с расторможенной реакцией испуга у людей), и такие телята погибают в первые часы после рождения. Эти клинические признаки очевидно отличаются от человеческих состояний, сопровождающихся дистонией. Фактически генетические анализы показали мышечный дефект. ВМД 1 связана с мутацией в гене АTP2A1, кодирующем Ca2+-АТФазу в быстро сокращающихся скелетных мышцах (SERCA1), что приводит к нарушению обратного захвата Ca2+ в саркоплазматической сети в конце фазы сокращения (111). Таким образом, ВМД 1 имеет общие механизмы с миопатией Брауди у людей (111), а не с дистонией. Мышечные сокращения, индуцированные физическими нагрузками и обозначающиеся термином «псевдомиотония» у скота породы кьянине и метисов голландской породы, связаны с геном SERCA1 (114– 116). Кроме того, генетический анализ показал, что ВМД 2 вызывается дефектом в GlyT2 (SLC6A5), сопоставимым с обнаруженным у людей и ирландских волкодавов с гиперэкплексией (111, 112, 117). Таким образом, эти двигательные нарушения у крупного рогатого скота, по-видимому, не относятся к типу дистонии и, следовательно, нуждаются в переименовании.

Заключение

У собак, лошадей и крупного рогатого скота описаны нарушения, проявляющиеся непроизвольными гиперкинетическими движениями, имеющие общие клинические признаки с разными типами дистонии и пароксизмальных дискинезий у людей. В то время как генетические анализы говорят о том, что известные в настоящее время двигательные нарушения у крупного рогатого скота, обозначаемые термином ВМД, по-видимому, не относятся к дистонии. Природу гиперкинетических двигательных нарушений у собак и лошадей - дистоническую или нет - еще предстоит выяснить. Нейрофизиологические исследования пациентов с дистонией показывают специфические изменения на ЭМГ, что может помочь прояснить диагноз.

Так как сокращения мышц-антагонистов и фазированная мышечная активность, проявляющаяся дрожью или нет, являются отличительными признаками дистонии, это может помочь дифференцировать возможные диагнозы у пораженных животных. Хотя попытки лечения собак ГАМК-миметиками, такими как бензодиазепин, эффективны в некоторых случаях, результаты непостоянны. За исключением нарушений с четко определенными генетическими причинами, происхождения и механизмы, лежащие в основе описанных двигательных нарушений у домашних животных, остаются большей частью неизвестными. Таким образом, для установления лежащих в основе этих нарушений патофизиологических и генетических механизмах необходимы дальнейшие посмертные исследования и генетический анализ.

Критерии поиска

Литературу для этого обзора искали в базе данных PubMed до сентября 2015 г по терминам «дистония», «дискинезия», «гиперкинезия», «судороги», «животные», «собаки», «крупный рогатый скот» и «лошади». Рассматривали только публикации на английском языке.

Дополнительный материал к этой статье можно найти по ссылке: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fvets.2015.00065

Литература

1. Albanes A, Bhatia K, Bressman S B, Delong M R, Fahn S, Fung VS, et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord (2013) 28:863–73. doi:10.1002/mds.25475

 2. Rascol O, Fabre N, Bretel-Courbon C, Ory-Magne F, Perez-Lloret S. Dyski- nesias. In: Kompoliti K, Verhagen L, editors. The Encyclopedia of  Movement Disorders.   NewYork, NY: Elsevier Academic Press (2010). p.350–61.

3. Richter A, Sander S E. Dyskinesias: Animal models. In: KompolitiK,Verhagen L, editors. The Encyclopedia of  Movement Disorders. NewYork, NY: Elsevier Academic Press (2010). p.361–5.

 4. Jankovic J, Demirkiran M. Classification of paroxysmal dyskinesias and ataxias. Adv Neurol (2002) 89:387–400.

5. Sanger T D, Chen D, Fehlings D L, Hallett M, Lang A E, Mink J W, et al. Definition and classification of hyperkinetic movements in childhood. Mov Disord (2010) 25(11):1538–49. doi:10.1002/mds.23088

6. Elia A E, Lalli S, Albanese A. Differential diagnosis of dystonia. Eur J Neurol (2010) 17(Suppl1):1–8. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.03052.x

7. Defazio G. The epidemiology of primary dystonia: current evidence and perspectives. Eur J Neurol (2010) 17 (Suppl1): 9–14. doi:10.1111/j.1468-1331. 2010.03053.x

8. Jinnah H A, Hess E J. Experimental therapeutics for dystonia.  Neurotherapeutics (2008) 5:198–209. doi:10.1016/j.nurt.2008.01.001

9. Jinnah H, Richter A, Mink J W, Caldwell G A, Caldwell K A, Gonzalez-Alegre P, et al. Animal models for drug discovery in dystonia. Expert Opin Drug Discov (2008) 3:83–97. doi:10.1517/17460441.3.1.83

10. Richter A, Löscher W. Pathophysiology of idiopathic dystonia: findings from genetic animal models. Prog  Neurobiol (1998) 54:633–77. doi:10.1016/S0301- 0082(97)00089-0

11. Richter F, Richter A. Genetic animal models of dystonia: common features and diversities. Prog Neurobiol (2014) 121C:91–113. doi:10.1016/j.pneurobio. 2014.07.002

12. Wilson B K, Hess E J. Animal models for dystonia. Mov Disord (2013) 28:982–9. doi:10.1002/mds.25526

13. Breakefield X O, Blood A J, Li Y, Hallett M, Hanson P I, Standaert D G.The pathophysiological basis of dystonias. Nat Rev Neurosci (2008) 9:222–34. doi: 10.1038/nrn 2337

14. Richter A ,Richter F. What can we learn from animal models of dystonia/dyskinessias in veterinary and human neurology?  Proceedings  28th  ESVN-ECVN Congress; Amsterdam(2015). 35p. Availablefrom: http: //veterinair-neuroloog.nl/content/2-onderzoek/3-movement-disorders/ proceedings-movement-disorders-congres-2015

2443 0

Комментарии 0

Оставлять комментарии могут только зарегистрированные специалисты. Если вы дипломированный специалист, пройдите регистрацию и подтвердите свое образование.

Вход

ВСЕ СТАТЬИ СООБЩЕСТВА

Устойчивая эпилепсия

Патологическая физиология припадков и эпилепсии

Нейромышечные заболевания собак и кошек.

Краниоцервикальная мальформация и сирингомиелия.

Лечение невропатической боли собак и кошек.

Патологии черепно-мозговых нервов собак и кошек.

Эпилепсия у собак и кошек. Диагностика и лечение.

Эпилепсия у собак и кошек. Разбор сложных случаев.

Паралич гортани у собак: обновление данных на основании новейшей информации

Вестибулярные заболевания собак и кошек

Киари подобный порок и сирингомиелия

Порода, пол, возраст, анамнез и дифференциальная диагностика: первоочередная оценка

Гидроцефалия

Спонтанная глиома у собак: переходная модельная система для исследований конвекционной доставки лекарств

Криптококкоз собак и кошек


ВСЕ СТАТЬИ РАЗДЕЛА

Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний нервной системы

Нейроофтальмология у животных

Лечение воспалительных заболеваний ЦНС у собак

Проблемы профилактики и лечения параличей и парезов у собак

Вызванные акустические стволовые потенциалы

Спонтанная глиома у собак: переходная модельная система для исследований конвекционной доставки лекарств

Опухоли позвоночника и спинного мозга

МРТ-диагностика некоторых опухолей головного мозга

Опухоли головного мозга у собак и кошек

Консервативное лечение собак и кошек с черепно-мозговой травмой

Менингиомы полости черепа у собак и кошек: обновленный обзор

Порода, пол, возраст, анамнез и дифференциальная диагностика: первоочередная оценка

Киари подобный порок и сирингомиелия у собак

Нейротоксикозы собак и кошек

Гидроцефалия

Лечение острых травм спинного мозга: переломов и вывихов

Эпилепсия

Диссертация Сотникова В.В. на тему: «Диагностика и оперативное лечение дископатий грудопоясничного отдела позвоночника собак»

Вестибулярные заболевания собак и кошек

Топическая диагностика поражений нервной системы

Анатомия и Физиология нервной системы

Ноэль Фицпатрик. Мастер-класс: «Пояснично-крестцовый синдром у собак»

Клинический случай. Такса 11 дней без диагноза

Клинический случай. Французский бульдог. Диагноз: IVDD Тип 1 Hansen в области шеи

Клинический случай. Стаффордширский бульдог. Абиотрофия мозжечка

Клинический случай. Собака породы такса. 4 степень неврологических расстройств. Диагноз: IVDD Тип 1 Hansen в области шеи

Клинический случай. Собака породы такса. Диагноз: IVDD Тип 1 Hansen

Клинический случай. Собака породы американский бульдог. Диагноз: Опухоль гипофиза

Клинический случай. Французкий бульдог Дора. IVDD Тип 1 Hansen

Эпилепсия

Аспергиллез носовой полости у собак

Криптококкоз собак и кошек

Миелиты

Энцефалиты

Дискогенные заболевания позвоночника собак. Болезнь межпозвонковых дисков 1-го типа

Методы исследования в клинической неврологии и нейрохирургии. Сравнение КТ и МРТ

Тромбоэмболия у животных

Инфаркты мозжечка у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей

Острые нарушения мозгового кровообращения у собак

Особенности использования антибиотиков

Нервная система. Анатомия и физиология

Топическая диагностика поражений нервной системы

Киари подобный порок и сирингомиелия

Проблемы среднего отита

Электромиография как метод диагностики периферической нервной системы

Дискогенные заболевания позвоночника собак

Первичный секреторный средний отит у кавалер-кинг-чарльз спаниелей

Клинический случай лечения некротизирующего энцефалита

Интенсивная терапия тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ)

Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных опухолей головного мозга у собак и кошек

Аспергиллез носовой полости и лобных синусов

Печеночная энцефалопатия (гепатоэнцефалопатия)

Заболевания спинного мозга у кошек

Согласованный отчет Международной ветеринарной рабочей группы по эпилепсии, посвященный определению, классификации и терминологии эпилепсии у животных-компаньонов*

Синдром когнитивной дисфункции

Неинфекционные воспалительные заболевания головного мозга

Миелопатия вследствие сдавливания на фоне гипоплазии или аплазии каудальных суставных отростков в пояснично-грудном отделе у мопсов: 11 случаев (1993–2009)

Болезнь межпозвонковых дисков: прошлое, настоящее и будущее

Дегенеративная миелопатия

Дистония и пароксизмальные дискинезии: недооцененное двигательное нарушение у домашних животных? Сравнение с дистонией /пароксизмальными дискинезиями у людей

Паралич гортани у собак: обновление данных на основании новейшей информации

Принципы терапии при САК и инсультах у людей

Фиксация транспедикулярными винтами и стержнями: приемлемый метод лечения собак с тяжелым дегенеративным стенозом в пояснично-крестцовом отделе

Эпилепсия у собак и кошек. Разбор сложных случаев.

Эпилепсия у собак и кошек. Диагностика и лечение.

Патологии черепно-мозговых нервов собак и кошек.

Лечение невропатической боли собак и кошек.

Краниоцервикальная мальформация и сирингомиелия.

Нейромышечные заболевания собак и кошек.

ЭЭГ. Её необходимость в современных условиях специализированной неврологической клиники

Сравнение КТ, миелографии и МРТ при заболеваниях различных отделов нервной системы у собак

Болезнь дисков у собак и кошек. IVDD

Дискогенные заболевания позвоночника

Неврологическое обследование. Что необходимо для определения зоны поражения в нервной системе

Удаление опухолей головы

Деформации позвоночника. Показания, способы исправления

Наблюдение, как метод диагностики в неврологии

Лечение среднего отита. Воспаление среднего уха

Диагностика и лечение гепатоэнцефалопатии

Краниоцервикальная дисплазия. Диагностика и лечение

МРТ в неврологии. Advanced Neurologic MRI

Патологическая физиология припадков и эпилепсии

Устойчивая эпилепсия

Неврологические симптомы у пациентов ветеринарного врача-эндокринолога

Парализованная кошка