Мы используем разнообразные противопаразитарные агенты в дерматологии.
Эти агенты различаются, то есть они имеют различную химическую структуру, различный механизм действия, различные «пути» доставки (через рот, через кожу, посредством инъекций) и действуют на разных паразитов. Для расширения эффектов воздействия, производители комбинируют различные средства в тех или иных продуктах.
Некоторые характеристики различных продуктов приведены ниже:
Хлорированные углеводороды
Опасны
Устарели
Не используются в настоящий момент, так как накапливаются в окружающей среде и тканях животного и находятся там длительное время.
Ингибиторы холинэстеразы
Доступно два вида холинэстеразных ингибиторов:
Органофосфаты являются токсичными для окружающей среды. Используются у сельскохозяйственных животных.
Карбаматы (карбарил, пропоксур) - низкая токсичность при использовании у собак и кошек, реппелент (вши, блохи, власоеды, иксодовые клещи, и для защиты от их нападения).
Неоникотиноиды
Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Не токсичны для млекопитающих, но токсичны для насекомых, быстро воздействуют на паразитов (блохи, комары, вши, мошки).
Не будут эффективны против клещей.
Не обладают реппелентными свойствами.
Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Не токсичны для млекопитающих, но токсичны для насекомых, быстро воздействуют на паразитов (блохи, комары, вши, мошки).
Представлены:
Имидаклорпидом
Варианты: имидаклоприд (кошки), имидаклоприд + моксидектин (собаки); имидаклоприд + перметрин (собаки)
Динотефураном
Варианты: динотефуран + пирипроксифен (кошки); динотефуран + пирипроксифен + перметрин (собаки)
Формамидины
Амитраз
Ингибитор моноаминоксидазы (а также - ингибиторы синтеза простагландинов и á-адренэргический агонист).
Акарицидное, инсектицидное, реппелентное средство.
Доступно в мире: в ошейниках, в форме раствора - ополаскивателя, препаратов для локального нанесения.
Применяется для лечения генерализованного демодекоза.
Побочные эффекты включают временный седативный эффект и зуд, гипотермию, брадикардию, пониженное давление и гипергликемию (использовать с осторожностью у животных с сахарным диабетом). Это средство используется редко во врачебной практике.
Фенилпиразолы:
Антагонисты ГАМК - зависимых рецепторов паразитов (происходит нарушение передачи нервных импульсов).
Представлены фипронилом и пирипролом.
Безопасны для собак и кошек и высоко эффективны против клещей и насекомых.
Не обладают репеллентной активностью.
Для расширения активности против различных паразитов используют различные комбинации фипронила и иных средств:
Фипронил + S-метопрен (аналог регулятора роста насекомых, нарушает синтез хитина, вызывает аномалии развития на стадии яйца и личинки).
Фипронил + S-метопрен + Эприномектин + Празиквантел (активен против блох; власоедов; иксодовых клещей; желудочно-кишечных нематод (личинки, неполовозрелые и взрослые формы); нематод мочевого пузыря; легочных нематод; личинок дирофилярий; цестод (все фазы развития); (кошки).
Пиретрины и пиретроиды
Блокаторы Na + и K + каналов (относятся к контактным ядам).
Старая группа, которая широко используется во многих актуальных формах
Пиретрин - масляный экстракт цветка хризантемы (быстро инактивируется УФ-лучами).
Пиретроиды - химические вещества, смоделированные на основе пиретрина (включают D-транс-аллетрин, биоаллетрин, ресметрин, тетраметрин, дельтаметрин, фенвалерат и перметрин).
Эффективны против блох, клещей, мух, вшей и комаров. Реппеленты.
Используются в качестве комбинации с иными продуктами и для использования обработок окружающей среды.
Токсичны для кошек !!!
Регуляторы роста насекомых
Принцип воздействия: окончательное созревание и окукливание личинки блохи происходит в присутствии конкретных уровней ювенильного гормона или его отсутствия (нарушают/прекращают рост, ингибируют синтез хитина
Предствавлены:
метопреном,
феноксикарбом,
пирипроксифеном .
Макроциклические лактоны
Авермектины (ивермектин, дорамектин, селамектин).
Мильбемицины (мильбемицин, моксидектин).
Механизм действия: блокирование глутамат-зависимых хлоридных каналов и связывание с рецепторами ГАМК
Представлены рядом продуктов:
Ивермектин
Активен против: Sarcoptes, Cheyletiella, Notoedres, Otodectes, Demodex, а также против нематод и микрофилярий (200-600 мг/кг .
Высокие дозировки ивермектина могут вызвать у собак нейротоксичность, мидриаз, повышенное слюноотделение, летаргию, атаксию, тремор, кому и смерть.
Собаки, чувствительные к ивермектину, не имеют необходимого количества гликопротеина P (Pgp) (большой белок, вес – 170 kD).
Pgp кодируется геном устойчивости к лекарственным препаратам MDR1 или ABCB1 (ограничивает проникновение веществ в ЦНС, семенники и плаценту и всасывание в кишечнике различных лекарственных препаратов. При снижении активности Pgp лекарственный препарат свободно проникает в ЦНС и оказывает определенные эффекты).
Дорамектин
Может использоваться в дозе 0,2-0,3 мг/кг для лечения чесотки кошек и собак.
Уже при такой дозе могут наблюдаться неврологические симптомы!
Селамектин
Убивает блох, нефолликулярных клещей, служит для профилактики «сердечного» гельминтоза (6-12 мг/кг).
Безопасен для собак, чувствительных к ивермектину, для щенков и котят в возрасте после 6 недель.
Мильбемицин
По действию сходен с ивермектином.
Считается, что введение от 1 до 2 мг/кг для лечения демодекоза, безопасно и не вызывает побочных эффектов.
Моксидектин
В сочетании с имидоклопридом (Advocate®) эффективен против блох, клещей, при чесотке и демодекозе (3 мг/кг).
Безопасен для пород, чувствительных к ивермектину.
Относительно безопасные макроциклические лактоны:
Токсическая дозировка селамектина, мокидектина, мильбемицина:
Селамектина - выше в 10 раз дозировки, указанной в инструкции.
Моксидектина - выше в 30 раз дозировки, указанной в инструкции.
Мильбемицина - выше в 10-20 дозировки, указанной в инструкции.
(Mealey KL: Adverse drug reactions in herding-breed dogs: the role of P-glycoprotein. Compend Contin Educ Pract Vet 28:23, 2006).
Были показана безопасность этого ряда продуктов у колли, чувствительных к ивермектину.
(1.Dermal safety study with imidacloprid/moxidectin topical solution in the ivermectin-sensitive collie A.J. Paul, D.E. Hutchens, L.D. Firkins, M. Borgstrom Veterinary Parasitology 121 (2004) 285–291; 2. Treatment of MDR1 Mutant Dogs with Macrocyclic Lactones Joachim Geyer and Cristina Janko Published online 2012 May (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419875/), 3. Assessment of toxicosis induced by high-dose administration of milbemycin oxime in collies Tranqulli WJ, Paul AJ, Todd KS -- 1991 Jul - (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1892275))
Изоксазолины
Механизм действия:
блокаторы ГАМК-зависимых и глутамат-зависимых рецепторов
нарушение передачи нервных импульсов паралич
Существует две формы:
Флураланер.
Афоксоланер (NexGard®, NexGard Spectra®).
Эффективны против блох, клещей (в том числе демодексов), а комбинация с мильбемицина оксимом эффективна также против желудочно-кишечных нематод и личинок дирофилярий.
Афоксоланер (NexGard®)отличается хорошим профилем безопасности.
Установлено, что применение препарата в дозе 2,5 мг/кг обеспечивает его высокую эффективность в отношении блох и клещей (именно по причине того, что в этой низкой концентрации афоксоланер достигает желательного эффекта, мы используем его чаще в нашей практике, нежели флураланер.
Афоксоланер блокирует у насекомого нативные и экспрессируемые рецепторы в ГАМК-зависимых каналах проведения ионов хлора.
Максимальная концентрация в плазме после орального введения - через 2–4 часа.
Период полувыведения из плазмы составляет 15,5 ± 7,8 дней.
Биодоступность - 73,9 %.
В плазме крови, моче и желчи собак был выявлен основной метаболит, образованный в результате гидроксидирования афоксоланера.
Согласно исследованиям, может применяться один раз в месяц.
Letendre et al. The intravenous and oral pharmacokinetics of afoxolaner used as a monthly chewable antiparasitic for dogs. Parasite 2016, 23, 14 ; 2) Shoop et al. Discovery and mode of action of afoxolaner, a new isoxazoline parasiticide for dogs. Vet Parasitol. 2014 Apr 2;201(3-4):179-89. doi: 10.1016/j.vetpar.2014.02.020).
Данные о комбинации афоксоланера и мильбемицина оксима (NexGard Spectra®):
Эффективен в такой комбинации: против блох (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis); иксодовых клещей (Dermacentor variabilis, Dermacentor reticulatus, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes scapularis, Ixodes ricinus, Ixodes holocyclus, Haemaphysalis longicornis, Amblyomma americanum); желудочно-кишечных нематод (Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoma caninum, Ancylostoma braziliense, Trichuris vulpis); личинок дирофилярий (Dirofilaria immitis).
Данные по безопасности такой комбинации у колли, чувствительных к ивермектину:
Применялись комбинации афоксоланера выше рекомендуемой дозы (2.5 мг/кг) и мильбемицина оксима выше рекомендуемой дозы (0.5 мг/кг) в 10 раз. Тяжелых неврологических нарушения не было зарегистрировано, а возникшие
симптомы (типа саливации) были легкими и быстро проходили (Veterinary Medicines Division/Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP)/CVMP Assessment Report for NEXGARD SPECTRA (EMEA/V/C/003842/0000)/International non-proprietary name: Afoxolaner / milbemycin oxime/6 Nov. 2014 EMA/695949/2014).
В список паразитов, наиболее часто формирующих проблемы у собак и кошек, с которыми дерматолог может встретиться на своем приеме, входят блохи, демодексы (собак), а также клещи отодектес, нотоэдрес, саркоптес и хелетиеллы.
Своевременное использование продуктов и их комбинаций является залогом успеха терапии и профилактики при дерматитах, вызванных эктопаразитами.
Ключевой литературный источник: Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 7 th Edition
О ЧЕМ ГИСТОПАТОЛОГИ ПИШУТ ДЕРМАТОЛОГАМ?
«Горячие письма» об эпидермисе
Именения в эпидермисе
ГИПЕРКЕРАТОЗ как термин означает утолщение рогового слоя и может быть абсолютным (истинное утолщение) и относительным (кажущееся увеличение толщины рогового слоя. Возникает по причине истончения подлежащего эпидермиса (встречается редко).
Типы гиперкератоза:
Ортокератозный (или безъядерный).
Паракератозный (или ядерный).
ГИПОКЕРАТОЗ как термин означает снижение толщины рогового слоя эпидермиса. Встречается значительно реже, чем гиперкератоз. Он отражает крайне быстрое время эпидермального «оборота», ослабленные связи между клетками рогового слоя или сразу и то и другое.
ГИПЕРГРАНУЛЕЗ И ГИПОГРАНУЛЕЗ – термины, которые свидетельствуют о (соответственно) увеличении и снижении толщины зернистого слоя эпидермиса. Эти изменения не имеют диагностического значения.
Гипергранулез может присутствовать при любом дерматозе, сопровождающимся эпидермальной гиперплазией и ортокератозным гиперкератозом.
Гипогранулез часто наблюдается при дерматозах, которые сопровождаются паракератозным гиперкератозом.
ГИПЕРПЛАЗИЯ - утолщение неороговевшего эпидермиса, которое происходит из-за повышенного количества эпидермальных клеток.
Существуют несколько типов эпидермальной гиперплазии: неравномерная равномерная, псориазиформная, папиллярная (сосочковая), псевдоэпителиоматозная.
Такие различные названия связаны с вариабельностью конфигураций, наблюдающихся при гиперплазии эпидермиса, различаемых гистопатологами при оценке препаратов.
ГИПОПЛАЗИЯ И АТРОФИЯ
Гипоплазия - снижение толщины неороговевшего эпидермиса из-за уменьшения количества клеток.
Атрофия - снижение толщины неороговевшего эпидермиса из-за уменьшения размеров самих клеток
НЕКРОЗ, АПОПТОЗ, ОНКОЗ
Термин некроз означает гибель клеток или тканей в живом организме. Заключение о том, что присутствует некроз, делают по результатам оценки морфологии ядер клеток.
Ядерные изменения включают:
кариорексис (фрагментация ядра);
пикноз (сжатие ядра с последующим гиперхроматизмом – более
сильным прокрашиванием таких ядер);
кариолизис (формирование так называемых ядерных «теней»).
В последующем некроз характеризуется:
коагуляцией (сохранение внешних контуров клеток при утрате их внутриклеточных деталей);
казеозом (полная утрата всех структур клетки. Клеточная ткань замещается гранулярным материалом, представляющим собой ядерный дебрис).
Апоптоз представляет собой форму клеточного самоубийства, основанного на генетическом механизме.
Онкоз представляет собой клеточную гибель в результате очень сильного повреждения (например, при ишемии, при воздействии токсинов, при химическом повреждении). Характеризуется разбуханием клеток и клеточных органелл, и так называемым блеббингом, пузырением((membrane blebbing - «пузырение» мембраны – словарь Мультитран) то есть образованием пузырчатых структур клеточной мембраны, которые не содержат клеточных органелл; эти структуры могут разбухать и разрываться); а также повышенной проницаемостью клеточной мембраны.
Онкоз и некроз вызывают воспалительный ответ, в то время как при апоптозе этого не происходит.
МЕЖКЛЕТОЧНЫЙ ОТЕК (СПОНГИОЗ) эпидермиса характеризуется расширением межклеточных пространств с выделением межклеточных мостиков, что придает вовлеченному эпидермису вид губки.
ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ОТЕК эпидермиса характеризуется увеличенным размером клеток, цитоплазматической бледностью и смещением ядра на периферию пораженных клеток
РЕТИКУЛЯРНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ вызывается тяжелым внутриклеточным отеком эпидермальных клеток, при которых клетки разрываются. Это приводит к тому, что формируются многокамерные пузырьки с перегородками внутри них. Эти перегородки представлены клеточными стенками, которые не разрушились в процессе развития этого отека.
БАЛЛОНИРУЮЩАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ (КОЙЛОЦИТОЗ) - это специфический тип дегенеративных изменений, наблюдаемых в эпидермальных клетках, характеризующийся наличием отечной цитоплазмы, имеющей эозинофильное или слабо базофильное окрашивание. В цитоплазме этих клеток не наблюдается вакуализации. Ядра этих клеток увеличены. В некоторых случаях это многоядерные клетки. Также может утрачиваться клеточные связи в результате акантолиза.
ВОДЯНОЧНАЯ (ГИДРОПИЧЕСКАЯ) ДЕГЕНЕРАЦИЯ (вакуолярная альтерация) клеток базального слоя эпидермиса описывает внутриклеточный отек в пределах этого слоя эпидермиса.
АКАНТОЛИЗ - утрата связей между клетками эпидермиса, приводящая к формированию щелей в эпидермисе, пузырьков (везикул) и пузырей (булл) носит название акантолиз (дисхезия, дермолиз или десморексис).
ЭКЗОЦИТОЗ И ДИАПЕДЕЗ
Термин экзоцитоз относится к миграции воспалительных клеток, эритроцитов или и тех и других через межклеточные пространства эпидермиса.
О диапедезе говорят тогда, когда в межклеточных пространствах эпидермиса обнаруживают эритроциты.
ЩЕЛИ
Щелевидные промежутки, известные как щели, не содержащие жидкости, наблюдаются в эпидермисе или в области дермоэпидермальных контактов.
Внутри эпидермиса щели могут вызываться акантолизом.
В зоне дермоэпидермальных контактов их обычно обнаруживают при пограничных дерматозах.
МИКРОПУЗЫРЬКИ, ПУЗЫРЬКИ И ПУЗЫРИ
Микропузырьки (микровезикулы), пузырьки (везикулы) и пузыри (буллы) представляют собой микроскопические и макроскопические, заполненные жидкостью, относительно безклеточные пространства в пределах эпидермиса или ниже него.
МИКРОАБСЦЕССЫ И ПУСТУЛЫ представляют собой микроскопические или макроскопические внутриэпидермальные и субэпидермальные полости, заполненные воспалительными клетками.
ГИПЕРПИГМЕНТАЦИЯ (гипермеланоз) относится к избыточному количеству меланина, находящегося в эпидермисе и (часто одновременно с этим) в меланофагах дермы.
Термин ГИПОПИГМЕНТАЦИЯ (гипомеланоз) означает пониженное количество меланина в эпидермисе.
КОРОЧКА - затвердевшая, высохшая поверхностная масса, образованная из различных комбинаций кератина, сыворотки, клеточного дебриса и (часто) микроорганизмов.
Ключевой литературный источник: Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 6th Edition
Аутоимунные заболевания кожи
Некоторые общие понятия
Иммунообусловленные дерматозы редко встречаются, и (согласно статистике) у собак и кошек от общего числа кожных заболеваний они составляют 1,4 % и 1,3%, соответственно1.
Приняты понятия аутоиммунного и иммуноопосредованного дерматоза.
В нормальных условиях для достижения антигенно-структурного гомеостаза организм использует универсальное нераспознавание собственных тканей как чужеродных, и такой «не - ответ» иммунной системы на собственные органы и ткани носит название иммунной толерантности. Однако существуют ситуации, когда иммунная система по ошибке признает собственные ткани как чужеродные, и возникают так называемые аутоиммунные заболевания. Таким образом, аутоиммунный дерматоз возникает тогда, когда иммунная система ошибочно распознает собственные структуры тканей кожи как чужеродные и атакует их.
Но есть ситуации, когда какие - либо антигены/экзогены внешней среды проникают в организм и взаимодействуют с его тканями. И для того, чтобы избавиться от этих антигенов/экзогенов, организм вынужден реагировать на их присутствие, формируя воспаление, направленное на их элиминацию. Это воспаление приводит к повреждению собственных тканей организма. При иммуноопосредованных дерматозах в качестве антигенов внешней среды могут выступать бактерии, вирусы, лекарственные средства. Именно их воздействие приводит к стимуляции различных иммунных реакций, вызывающих вторичные повреждения тканей организма животных.
Современная диагностика аутоиммунных дерматозов включает в себя различные методы, в том числе биопсию кожи с целью гистопатологического исследования, прямой и непрямой методы иммунофлюоресенции, генетические тесты и электронную микроскопию.
Метод иммунной флюоресценции, о котором все чаще упоминают в литературе, основан на определении специфических антител, прикрепленных к клеткам – мишеням в тканях кожи. И обычно используют этот метод для того, чтобы дифференцировать редкие типы пузырчаток (если говорить о его использовании в диагностике аутоиммунных болезней). К сожалению, лабораторий, владеющих такими методами, в России нет.
Вообще в ветеринарной практике чаще используют метод биопсии и гистологии кожи, поскольку такие методы, как генетические тесты, методы прямой и непрямой иммунофлюоресценции и электронная микроспория, трудно назвать рутинными.
Итак, доступным и наиболее приемлемым с точки зрения постановки диагноза при аутоиммунных дерматозах на сегодняшний день является гистология кожи.
Для повышения репрезентативности результатов исследования следует соблюсти ряд важных условий:
- Необходимо отобрать несколько образцов для гистологии кожи.
- Образцы должны быть взяты там, где имеется наиболее четкая картина, соответствующая заболеванию. Например, при подозрении на пемфигус более всего интересует целая пустула, а не участок кожи, который, к примеру, подвергся травмированию и утере этой пустулы и, соответственно, важных гистопатологических признаков, которые являются определяющими для постановки диагноза. Иной пример: двумя основными гистопатологическими признаками для постановки диагноза при дискоидной красной волчанке являются недержание пигмента и базально - клеточная дегенерация. В связи с этим более предпочтительным будет забор материала на границе измененной ткани мочки носа, утерявшей пигмент, и ткани, визуально его [пигмент] имеющей. Если же осуществить забор из изъязвленной области, диагноз установлен не будет.
- При заборе образцов - биоптатов кожи – следует соблюдать максимальную осторожность: не сжимать их и не деформировать.
- Пузырьки и пузыри удалять необходимо нетронутыми, иссекая интересующие участки кожи по границе здоровой ткани.
- Производить забор материала важно при отсутствии иммуносупрессивной терапии.
- Предоставить материал необходимо гистопатологу, знающему особенности дерматопатологии.
Принципы терапии аутоиммунных болезней
Основные этапы терапии при аутоиммунных болезнях включают1:
Фаза индукции. Длится от нескольких дней до нескольких недель. Предполагает наличие высоких доз имуносупрессивных препаратов для достижения клинического эффекта.
Фаза перехода. Длится от нескольких недель до нескольких месяцев. Предполагает снижение дозы лекарственных средств до минимально эффективной.
Фаза стабилизации. Длится от 6 месяцев до года. Предполагает повышение дозы препарата, если в фазе перехода на фоне снижения дозы возник рецидив. Таким образом достигается оптимизация уровня эффективной дозы препарата и обеспечивается длительная ремиссия.
Подбор лекарственного средства. Вывод о том, что нужен именно этот конкретный препарат в конкретной дозе, формируется после 8-12 месяцев поддерживающей терапии (при условии отсутствия рецидивов). Если рецидивы возникали на уровне фазы перехода, а в фазе стабилизации доза для достижения клинического эффекта являлась высокой, то это повод для того, чтобы задуматься либо о комбинации терапии, либо вообще о смене препарата в зависимости от конкретного клинического случая.
На сегодняшний день происходит поиск альтернативных методов терапии иммуно-обусловленных дерматозов. Среди них опробуются противомалярийные препараты, хризотерапия, дапсон, иммуноглобулины для внутривенного введения, моноклональные антитела, направленные против иммуно – регуляторных факторов, плазмаферез, сульфасалазин, и т.д1. Но эта альтернативная терапия редко применяется, так как недостаточно изучена и зачастую весьма дорогостоящая. Возможно, она оправдана в тех случаях, когда по каким-то причинам невозможно применение распространенных методов лечения (побочные эффекты или обычная терапия неэффективна).
Наиболее часто в клинической практике применяются кортикостероидные гормоны и иные иммуносупрессивные (иммуномодулирующие) препараты. В ряде случаев может использоваться комбинация лекарственных средств. Подробнее мы остановимся на них далее.
Пемфигус – комплекс включает в себя группу аутоиммунных болезней кожи, сопровождающихся акантолизом.
Акантолиз – это нарушение эпидермальных межклеточных десмосомальных соединений, возникающее из-за атаки иммунной системы, направленной против структурных антигенов десмосом. Цитологически кератиноциты, потерявшие взаимосвязи, становятся округлыми и приобретают темное окрашивание.
Существует две основные болезни, относящиеся к данному комплексу:
- Листовидная пузырчатка.
- Вульгарная пузырчатка.
Встречаются и нераспространенные (крайне редкие) болезни, также имеющие отношение пемфигус - комплексу:
- Вегетирующая пузырчатка.
- Паранеопластическая пузырчатка .
- Эритематозная пузырчатка.
Наиболее частая проблема, с которой можно встретиться на приеме – листовидная пузырчатка. Хотя в литературе ей отводят всего 2% в общем числе пациентов, с которыми обращаются в специализированные дерматологические центры. Впервые болезнь описана в 1977 году2.
Чаще болеют животные среднего и старшего возраста, но болезнь может встречаться и в раннем возрасте. У кошек нет породной предрасположенности, а у собак такая предрасположенность наблюдается у чау-чау, акита ину, кокер – спаниелей, такс, лабрадоров, английских бульдогов1.
Поражения при пемфигусе распространяются на морде и на ушах, на пальцах, на животе у сосков, может наблюдаться и генерализация процесса, когда поражения распространены по всей поверхности тела. Прогрессия поражений начинается с эритематозных макул, затем формируются пустулы, эпидермальные воротнички, эрозии и желто-коричневые корочки. Клинически поражения на коже могут сопровождаться дистальным отеком конечностей, лихорадкой, сонливостью и лимфаденопатией.
К дифференциальным диагнозам у собак и кошек относятся пиодермия, дерматофитозы, демодекоз; у собак - цинк-зависимый дерматоз, дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема, лейшманиоз, себаденит.
Диагностка и терапия
По мнению авторов, диагностика любого аутоиммунного заболевания основывается на тщательном анамнестическом опросе, оценке клинических проявлений (как первичных поражений, так и характера дальнейшего их распространения), на лабораторных тестах и ответе на предложенную терапию.
Но самой ценной диагностической процедурой при аутоиммунных болезнях является гистопатологическое исследование. Хотя даже это исследование может привести к путанице, если образцы для гистологии были взяты некорректно.
Диагноз при пузырчатке включает в себя цитологическое исследование из интактной пустулы, когда можно определить акантолитические кератиноциты, окруженные неизмененными нейтрофилами и/или эозинофилами при отсутствии бактерий. Впрочем, последние (бактерии) в редких случаях могут все-таки присутствовать.
Следует упомянуть также о том, что исследователи недавно установили, что акантолиз при пузырчатке происходит из-за аутоиммунной атаки, направленной на десмоколлин 1 (ранее антигеном считался десмоглеин 1)1.
Окончательный диагноз устанавливается на основании гистологии. Биоптат берется с захватом интактной пустулы или, при ее отсутствии, с захватом корки и подлежащей под ней кожи (хотя такой вариант может быть не всегда информативным). При пиодерме протеазы бактерий, а при дерматофитозе – грибов, разрушают межклеточные гликопротеины (десмоглеин), что приводит к акантолизу. В связи с этим рутинно, помимо цитологии, желательным является и проведение посевов на дерматофиты.
Терапия основана на применении иммуносупрессивных средств.
Однако до получения результатов гистологического исследования рекомендуется проводить антибиотикотерапию препаратом первого выбора – цефалексином в рекомендуемых дозах (22-30 мг/кг × 12 часов), так как клинически отличить пиодермию и пузырчатку не всегда возможно. После получения гистопатологического диагноза – пузырчатка – проводится иммуносупрессивная терапия преднизолоном в суточной дозе 2-4 мг/ кг.
Осмотры таких пациентов в динамике осуществляются каждые 14 дней, до момента достижения ремиссии. По мнению авторов, ремиссия определяется тогда, когда при клиническом осмотре не определяется новых клинических проявлений болезни. Пустулы при этом отсутствуют, любые корки легко удаляются, а подлежащий под корками эпидермис розового цвета и без наличия эрозий. Быстро снижать дозу преднизолона нельзя, ее снижение предполагает сокращение объема дачи препарата на 25% каждые 14 дней. Оптимальным является достижение поддерживающей дозы в размере 1 мг/кг или меньше (по разным данным) через день. Вообще, если вести речь о контроле состояния общего здоровья пациентов, получающих лечение глюкокортикоидами, следует каждые 6 месяцев проводить плановое обследование. Оно включает клинический и биохимический анализ крови, клинический анализ мочи и посев мочи на бактериальную флору.
Если же достигнуть такой минимальной дозировки не представляется возможным, то в терапевтическую схему собакам предлагается включить дополнительно азатиоприн (ингибирует синтез ДНК/РНК, влияет на пролиферацию клеток, в том числе – Т-лимфоцитов, подавляет синтез антител).
Азатиоприн ни в коем случае нельзя давать кошкам, так как может возникнуть необратимая супрессия костного мозга!
Начальная доза азатиоприна составляет 1,0 мг/кг ежесуточно (есть и другие протоколы для моно режимов азатиоприна, например,1.5 мг/кг/сутки для собак, вес которых меньше 23 кг; а тем, у кого вес более 23 кг, препарат дают в дозе 2.5 мг/кг/сутки). После достижения эффекта прием азатиоприна снижается каждые 2-3 месяца. При этом рекомендуется снижать не саму дозу, а частоту дачи препарата: вначале – через день; затем – в динамике снижения – 1 раз в трое суток1.
Среди возможных побочных эффектов у собак могут формироваться анемия, лейкопения, тромбоцитопения, панкреатит. В связи с этим на начальном этапе каждые 14 дней (в течение 2 месяцев), затем – каждые 30 дней (в течение 2 месяцев) и, наконец, каждые 3 месяца весь период дачи азатиоприна следует контролировать клинические и биохимические показатели крови у собак.
Особенности терапии у кошек заключается в том, что если нет возможности снизить дозу преднизолона, тогда в схему вводят хлорамбуцил(нарушает синтез ДНК, пролиферацию клеток). Суточная доза хлорамбуцила составляет 0,1-0,2 мг/кг. Важно отметить, что собакам, у которых нет эффекта от применения азатиоприна, также можно назначать хлорамбуцил Схема применения, предосторожность и мониторинг при назначении терапии хлорамбуцилом у кошек такие же, как при назначении азатиоприна у собак.
В качестве вспомогательных средств терапии у собак могут применяться витамин Е в дозах 400—800 МЕ 2 раза в день и незаменимые жирные кислоты, так как они обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.
У собак может быть использована комбинация тетрациклина и ниацинамида, поскольку такая комбинация обладает множеством противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств. Что в свою очередь позволяет использовать эти препараты для лечения различных иммуноопосредованных кожных заболеваний, таких как дискоидная красная волчанка, волчаночная ониходистрофия, плюсневой свищ немецких овчарок, асептический панникулит, васкулит, дерматомиозит и прочих. Дозы для собак весом менее 10 кг – по 250 мг того и другого препарата каждые 8 часов. А для собак весом более 10 кг – по 500 мг того и другого препарата каждые 8 часов. При наличии клинического эффекта, который может наступить не ранее, чем через несколько месяцев, препараты начинают снижать вначале до 2-х, а затем до однократной дачи ежесуточно. Побочные эффекты редки и связаны обычно с применением ниацинамида. К ним относятся рвота, анорексия, сонливость, диарея и повышение печёночных ферментов в сыворотке крови. Тетрациклин может снижать судорожный порог у собак.
У кошек в качестве иммуномодулятора можно применять доксициклин в дозе 5 мг/кг 1-2 раза в сутки. После пероральной дачи доксициклина кошкам необходимо затем давать не менее 5 мл воды, так как в противном случае высок риск формирования стриктуры пищевода. При отсутствии успеха от предложенной терапии преднизолоном (требуются высокие дозы) или, если нет успеха от различных его комбинаций с иными средствами (антиоксидантами, иммуномодуляторами), в качестве рекомендаций предлагается пробовать перейти на дексаметазон или триамцинолон. Начальная доза препаратов составляет 0,05-0,1 мг/кг 2 раза в день, а затем постепенно снижается по такой же схеме, как и в случае преднизолона(по иным рекомендациям, следует ориентироваться на 10-20% триамцинолона, если иметь в виду дозу преднизолона, взятую за 100%).
Снижая триамцинолон, желательно достичь интервал дачи препарата - каждые 72 часа.
В качестве последнего выбора при трудноизлечимых случаях листовидной пузырчатки предлагается пульс-терапия глюкокортикоидами в высоких дозах. После такой пульс-терапии по достижении эффекта продолжают давать преднизолон в рекомендуемых дозах с постепенным снижением препарата.
Существует два протокола пульс-терапии:
ПРОТОКОЛ 1: 11 мг/кг метилпреднизолона натрия сукцината (на 250 мл 5% глюкозы) внутривенно 1 раз в день, в течение 3-5 дней;
ПРОТОКОЛ 2: 11 мг/кг преднизона перорально 1 раз в день, три дня подряд.
Среди сообщений авторы указывают на удачный опыт применения ингибитора кальциневрина – циклоспорина А у собак и кошек, в ежесуточной дозе 5-10 мг/кг4. Препарат лучше зарекомендовал себя в комбинации с кортикостероидами.
Побочные эффекты включают рвоту, диарею, гиперплазию десен, папилломатоз.
Прогнозы
Опубликованы результаты исследования, в котором 71 % пациентов (31 случай под наблюдением) были еще живы через 2.5 года3.
Однако было и другое наблюдение, в котором только 17 собак из 43 были живы на момент окончательной оценки этого исследования1.
А в одном исследовании, когда ремиссия была в среднем достигнута от 1.5-6 месяцев, в 6-ти случаях пациенты вообще жили без терапии от 1.5 до 6 лет1.
Прогноз зависит от того, будет ли ответ (и какой) на предложенное лечение, будут ли развиваться побочные эффекты на фоне терапии. Считается, что такое заболевание – не приговор.
Однако стоит отменить, что потрясающих эффектов на фоне терапии удается достичь не у всех и не всегда.
Обыкновенная пузырчатка
Обыкновенная пузырчатка является более серьезным заболеванием, чем пузырчатка листовидная. Но гораздо реже встречается - с частотой около 0,1% от числа всех случаев в дерматологической практике. Первые сообщения об этой болезни датируются 1975-м годом, они включали в себя описание в одном из докладов трех, а в другом - пяти случаев у собак. С того времени большинство докладов включают от одного до нескольких отдельных случаев этого заболевания1.
Нет половой, породной, возрастной предрасположенности. Но большинство случаев все же развиваются, начиная со среднего возраста.
Классически это заболевание полости рта, кожи и слизистых оболочек, а также кожно-слизистых зон. Здесь формируются везикуло – буллезные поражения, которые в дальнейшем образуют язвы. Описано также вовлечение иных зон – например, области носа, мошонки, конечностей. У таких больных животных также описан онихомадез. Может повышаться температура, отсутствовать аппетит, особенно если речь идет о поражениях, распространенных в ротовой полости.
Дифференциальные диагнозы включают комплекс заболеваний, сопровождающихся формированием субэпидермальных пузырей, буллезный пемфигоид и приобретенный буллезный эпидермолиз, а также любые иные причины, которые могут приводить к развитию язвенных поражений в ротовой полости. При этом необходимо исключить и опухолевые процесс, так как вариант паранеопластической пузырчатки здесь также не исключен, помимо этого следует анамнестически исключить и вариант формирования лекарственно-ассоциированной пузырчатки.
Поскольку поражения расположены более глубоко, чем при листовидной пузырчатке, цитология может не дать должной информации, акантолитические креатиноциты в препарате достаточно редки.
Диагноз подтверждается гистологическим исследованием. Гистология позволяет обнаружить внутриэпидермальные щели над базальной мембраной. При этом базальные клетки, которые утеряли связи с кератиноцитами, как описывают авторы, имеют вид «надгробных» камней. Прямой метод иммунофлюоресценции и иммуногистохимия применяются также для идентификации этой болезни.
Поскольку этот вид пузырчатки протекает более остро и тяжело, чем листовидная пузырчатка, то требуется и более агрессивная терапия в таких случаях. Используется комбинация кортикостероидов и азатиоприна у собак или хлорамбуцила у кошек. Сопутствующая терапия антибиотиками является обязательным условием лечения.
Прогноз осторожный, и пациенты выживать только в 25% случаев, как сообщалось в одном из репортов после оценки ситуации через год от начала лечения.
Паранеопластическая пузырчатка
Было описано всего два случая1. В первом – у собаки породы бувье были поражения в ротовой полости в виде язвенных порожений, которые впоследствии распространились на многих участках тела. После эвтаназии был установлен диагноз: «лимфома тимуса».
Второй случай относится к веретено – клеточной саркоме селезенки у 7-летнего голден ретривера (с аналогичными кожными проявлениями), который погиб после хирургической операции по поводу спленэктомии из-за сердечно – сосудистых осложнений.
В обоих случаях гистопатология подтвердила наличие формирований щелей над базальной мембраной, как при вульгарной пузырчатке. Однако исследование сыворотки крови обнаружило наличие аутоантител к семействам плакинов (периплакину и энвоплакину).
Подобные состояния описаны у людей, а по аналогии, основанной на аутоагрессии к семейству плакинов, видимо, данные случаи выделили в отдельную группу пузырчатки.
Вегетирующая пузырчатка
У человека различают два типа вегетриующей пузырчатки: 1)тип Алоппо – поражения в виде веррукозных поражений и бляшек; 2) тип Неймана – поражения в виде везикул и булл, переходящих в эрозии. При этом типе ответ на лечение может отсутствовать. Поражается слизистая ротовой полости.
Описан только один случай у 4-х летнего большого швейцарского зенненхунда, который имел корочки, папулы, пустулы и веррукозные поражения1.
Гистопатология выявила наличие внутриэпидермального акантолиза над базальной мембраной, сформированного множеством нейтрофильных и эозинофильных пустул. Иммунофлюоресцентный метод обнаружил антитела к десмоглеину -1.
Болезнь легко контролировалась азатиоприном и преднизолоном. Ученые провели аналогию этой болезни с человеческим типом Алоппо.
Эритематозная пузырчатка
Этот вид пузырчатки рассматривают как вариант болезни, включающей одновременно признаки как листовидной пузырчатки, так и дискоидной красной волчанки. Были сообщения о случаях у собак, когда процесс начинался с поражений в виде корочек на носу, на морде и на ушах, что могло приводить к эрозиям в области носового зеркала и потере пигмента. Гистопатология определяет при этом наличие субкорнеальных пустул, содержащих различные соотношения нейтрофилов и эозинофилов; а также наличие лихеноидного интерфейс дерматита. Метод прямой иммунофлюоресценции показывает комбинацию межклеточных эпидермальных отложений иммуноглобулинов, что типично для листовидной пузырчатки.
При этом у некоторых собак выявляли титры антинуклеарных антител, хотя значения их оказывались низкими1.
Это неагрессивное заболевание, которое может легко контролироваться посредством применения тетрациклина и ниацинаимда. Может быть эффективен такролимус.
Группа аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся формированием субэпидермальных пузырьков (везикул) и пузырей (булл) (AISBDs).
Есть группа заболеваний, которые возникают по причине формирования аутоантител к компонентам базальной мембраны, что приводит к расщеплению с прилегающей структурой эпидермиса. Эти полости могут наполниться компонентами сыворотки крови или транссудатом. В результате чего формируются субэпидермальные везикулы и буллы. Среди заболеваний, к настоящему времени описанных у собак и кошек, выделяют приобретенный буллезный эпидермолиз, буллезный пемфигоид, приобретенный буллезный эпидермолиз, линейный IgA – опосредованный буллезный дерматоз, смешанный тип AISBD, пемфигоид слизистых оболочек и некоторые иные.
Окончательным диагнозом для отдельных заболеваний из этой группы является определение аутоантител против конкретных антигенов базальной мембраны.
Дерматозы этой группы относятся к очень редким заболеваниям, которые находятся в процессе изучения.
Буллезный пемфигоид
Это очень редкий аутоиммунный везикуло-буллезно-язвенный дерматоз, который регистрировался у собак и кошек. Первые сообщения датируются началом 1990-х годов1. Тогда эти диагнозы базировались на клинических признаках и гистологических исследованиях, а также на иммунологических тестах, выявивших аутоантитела против базальной мембраны. Конкретный антиген тогда не определялся, поэтому существует предположение, что многие из этих случаев, вероятно, представлены другими типами болезней из группы буллезных дерматозов.
Нет породной и половой предрасположенности у собак, обычно страдают собаки среднего возраста . Было одно сообщение об этой болезни, описанной в группе из 7 –ми собак, где были выявлены антитела к коллагену XVII.
Поражения начинаются с появления эритематозных макул или бляшек, которые могут затем перейти к формированию пузырьков, а в конечном итоге – язв и корочек. Поражения в основном распространены в полости рта и в области кожно – слизистых соединений. В отличие от приобретенного буллезного эпидермолиза, в данном случае лапы не вовлекаются в патологический процесс.
Диагностика и терапия
Дифференциальные диагнозы включают в себя системную красную волчанку, приобретенный буллезный эпидермолиз, линейный IgA – опосредованный буллезный дерматоз, токсический эпидермальный некролиз, кожную красную волчанку, реакцию на лекарственные препараты и эпителиотропную лимфому.
Окончательный диагноз основан на анамнезе, клинических признаках, гистологии, обнаружении специфических аутоантител, которые нацелены на конкретный антиген, характерных для этого типа буллезного дерматоза.
Есть сообщения о спонтанной ремиссии, есть сообщения о лечении преднизолоном в индукционных дозах - 2,2 мг / кг / день; а также есть сообщения, что у кого-то из пациентов был ответ на тетрациклин и ниацинамид или доксициклин6.
Были случаи выздоровления в ответ на комбинацию преднизолона и азатиоприна у собак.
Пемфигоид слизистых оболочек
Это редкая болезнь, которая сопровождается формированием субэпидермальных пузырей. Официально она была признана у собак в 2001 году. Поражаются слизистые оболочки и кожно – слизистые зоны.
«Мишень» - коллаген XVII. Это наиболее распространенный вид AISBD у собак (50% случаев всех аутоиммунных буллезных дерматозов связывают именно с пемфигоидом слизистых оболочек).
Клинически болезнь проявляется эритемой, наличием везикул, потерей пигмента в пораженных областях, наличием эрозий и язв.
Присутствует билатеральная симметрия. Чаще всего поражения возникают в ротовой полости, вокруг носа, у основания ушей, вокруг гениталий, на губах, вокруг глаз.
Болезнь прогрессирует медленно.
Диагноз и терапия
Диагноз основан на клинических признаках (медленная прогрессия заболевания, симметричное расположение поражений в области слизистых), гистологии (субэпидермальные везикулы без воспаления, в них редко обнаруживаются эозинофилы, нейтрофилы или моноциты). Также для постановки диагноза используют метод прямой и непрямой иммунофлоресценции.
Прогноз хороший, можно не проводить терапию, многие собаки имеют проблему много лет без явных клинических ухудшений. Для терапии используют системные глюкокортикоиды, тетрациклин и никотинамид, азатиоприн или хлорамбуцил.
Приобретенный буллезный эпидермолиз также относится к группе аутоиммунных заболеваний, формирующих субэпидермальные везикулы и буллы. Антигенной мишенью при этом заболевании является коллаген VII. На сегодняшний день эта болезнь описана только у собак. Она регистрируется в возрасте от полугода до 8 лет, но чаще болеют молодые животные. Есть половая предрасположенность – болезнь в два раза чаще регистрировалась у самцов, чем у самок.
Характер поражений: эритема, эритематозные уртикальные бляшки, пузырьки, геморрагические везикулы, пустулы, язвы. Чаще всего поражения начинаются с морды и полости рта (ротовая полость вовлекается во всех случаях), а также на внутренней поверхности ушных раковин, подмышек, паха. Определяется быстрая прогрессия - в течение нескольких недель. Отмечается неприятный запах изо рта. В местах, где были первичные поражения, могут формироваться рубцы и алопеция. Системные признаки часто включают повышение температуры, депрессию, летаргию. Может наблюдаться анемия и тромбоцитопения.
Диагностика основана на оценке клинических проявлений (преимущественно формируется в молодом возрасте; быстрая прогрессия, вовлечение слизистой рта, подушечек лап).
Гистология обнаруживает субэпидермальные везикулы, которые изредка содержат эритроциты. Используют для диагностики также прямой и непрямой методы иммунной флюоресценции. Окончательный диагноз основан на обнаружении аутоантител против коллагена VII.
Требуется агрессивная терапия: преднизолон + азатиоприн, или преднизолон + колхицин.
Прогноз осторожный. Некоторые собаки подверглись эвтаназии.
Приобретенный пограничный буллезный эпидермолиз
Это болезнь относительно недавно описана у пяти собак, у которых выявили IgG аутоантитела против ламинина 332, являющегося молекулой базальной мембраны. Не было породных, половых или возрастных особенностей (болели собаки от 8 месяцев до 8 лет)6.
Поражения были в виде везикул и язв, которые локализовались в ротовой полости, на лапах, на носу и ушах. Гистоология позволила выявить некоторое количество эритроцитов в везикулах. В целом же каких-либо клеток в них не содержалось.
Линейный IgA – опосредованный буллезный дерматоз
Этот дерматоз описан у человека и характеризуется атакой IgA аутоантител
против коллагена XVII. Было только одно сообщение о такой болезни, когда у собаки были обнаружены IgA аутоантитела против коллагена XVII. Поражения на коже были в виде эрозий и корочек в подмышках, на груди, в паху. Гистологическое исследование выявило геморрагические субэпидермальные пузырьки.
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка включает в себя такие проявления болезни у человека, которые связаны с разнообразными иммунологическими нарушениями. Потенциально эти нарушения могут приводить к тяжелым повреждениям внутренних органов и привести к летальному исходу (по разным данным, составляют от 12 до 50,8 на 100 000 случаев подтвержденных диагнозов1 ). Подходы к этиопатогенезу, систематизированные в медицине человека, нашли распространение и в ветеринарной медицине собак и кошек.
Классически волчанка может рассматриваться как результат действия трех триад на трех разных уровнях, которые носят название «три тройки» (аналогия проведена с русской тройкой лошадей в одной упряжке).
Этиология
Генетические факторы
Гормональные факторы
Экологические факторы
Этиопатогенез
Дисфункция Т-клеток.
Поликлональная активация B-клеток.
Воздействия цитокинов.
Патогенез
Повреждения, опосредованные иммунными комплексами. Прямое повреждающее воздействие аутоантител.
Функциональные нарушения, возникающие после воздействия аутоантител.
Генетические факторы Были проведены различные исследования, которые доказывают генетическую предрасположенность к болезни. Так, к примеру, в одном из них было проведено скрещивание больных системной красной волчанкой (СКВ) немецкой овчарки с бельгийской овчаркой. Дальнейшее инбредное скрещивание в последующих поколениях увеличили случаи возникновения СКВ у потомства.
У новошотландского ретривера были выявлены галлотипы, ответственные за формирование полиартритов/ менингитов, зачастую одновременно протекающих с высоким титром «волчаночных» антител. В дальнейшем у этой весьма инбредной породы были выявлены пять локусов на хромосомах 3, 8, 11, 24 и 32, которые были тесно связаны с развитием болезни1.
Гормональные влияние очевидно из того факта, что у людей волчанка встречается преимущественно у женщин. Соотношение заболевших женщин и мужчин составляет от 8: 1 до 15: 1, в зависимости отвозрастной группы пациентов1. Еще одним свидетельством гормонального влияния являются результаты исследований на белых гибридных мышах линии F1 (NZB / NZW), у которых спонтанно развивается СКВ. Начало заболевания и сопутствующих иммунологических нарушений ускоряются в присутствии повышенного уровня эстрогенов, и напротив - более медленно протекают в присутствии андрогенов и антиэстрогенов.
У собак пока нет четких данных, однозначно подтверждающих зависимость развития СКВ от половой принадлежности.
Третьим этиологическим фактором в первой «упряжке» является воздействие окружающей среды. Влияние ультрафиолета инициирует и усугубляет клинические признаки у человека. Здесь же, среди факторов внешней среды, рассматриваются варианты формирования системной красной волчанки у человека на фоне воздействия ряда препаратов, таких как изониазид, фенитоин, прокаинамид, хлорпромазин. Существует также версия о том, что вирусные причины также могут влиять на развитие проблемы. У людей, имеющих вирус Эпштейна-Барра, регистрируют высокую частоту формирования проблемы.
У животных эта информация пока не достаточна изучена, а исследования, которые направлены на нахождение аналогий с воздействием на животных тех же внешних факторов, что и на человека, продолжаются. Впрочем, однозначно доказано воздействие УФ-лучей, усугубляющих течение проблемы у собак.
Признаки иммунной дисрегуляции: дисфункция Т-клеток, поликлональная активация В-клеток и нарушения в цитокиновых профилях (нарушение функции последних относятся ко второй «тройке»). При СКВ наблюдается выраженная лимфопения (количество лимфоцитов снижается вдвое, нарушается соотношение CD4+:CD8+, при этом снижается уровень цитотоксических клеток). Вероятно, это связано с продукцией аутоантител против лимфоцитов, возможно, по этой причине лимфоциты у пациентов, страдающих СКВ, обладают выраженным спонтанным апоптозом, который в свою очередь высвобождает больше ядерных антигенов, опосредованно активирующих ауто - антинуклераный ответ иммунитета. В результате того, что естественные киллеры (NK - клетки) неполноценны при наличии СКВ, это может привести к тому, что ликвидация любого возможного вирусного агента будет недостаточной. Какая совокупность патологических процессов имеет место на уровне Т – клеточного звена иммунной системы при СКВ остается до конца не ясным и на сегодняшний день является предметом изучения1.
Более понятны функции B-клеток при СКВ. Основным иммунологическим событием является В-клеточная гиперактивация, что приводит к характерной гипергаммаглобулинемии и спонтанной выработке активированными В-лимфоцитами множества различных аутоантител. При этом преобладает Тн-2 тип иммунного ответа. Это может приводить к повышенной продукции IL-10 у пациентов с СКВ, что, в свою очередь, угнетает продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2 и дополнительно способствует Tн-2-поляризации иммунного ответа.
Наряду со всем прочим, широкое разнообразие антител приводит к их перекрестным реакциям с аутоантигенами. Это и объясняет наличие широкого разнообразия клинических симптомов при СКВ. Не описано двух одинаковых по своим клиническим проявлениям случаев этого заболевания. Антитела могут привести к непосредственному повреждению аутоантигенов или нарушать их функции.
Повреждение тканей может вызываться отложением в них иммунных комплексов и активации комплемента.
Отличительной чертой СКВ у человека является наличие антител к двухцепочечной ДНК, хотя и против многих других ядерных белков антитела также обнаруживаются при этой болезни. Почечные клубочки, компоненты их базальной мембраны, являются мишенями для антител.
Фосфолипиды клеток крови, будучи мишенями, тоже «привлекают» к себе аутоантитела, что объясняет многие случаи развития тромбоцитопении и гемолитической анемии при СКВ; возможно, в связи с этим (также) может быть связана и лейкопения.
Системная красная волчанка у собак.
Это мультисистемное заболевание, при котором различные признаки могут начинаться в различных комбинациях и в разное время. Нет возрастных особенностей при развитии заболевания и, возможно, нет половой предрасположенности. Чаще болезнь наблюдают у немецких овчарок. Клинические признаки сильно варьируют и могут включать зуд и себорейный дерматит, изъязвления различных участков кожи слизистых оболочек, потерю пигмента в области мочки носа и периокулярной области, корочки и эрозивные поражения на носу (что характерно для дискоидной волчанки). Алопеция может быть локальной или диффузной. В процесс могут вовлекаться подушечки лап, что, по-видимому, является результатом васкулита, развивающегося на фоне основного заболевания.
Другие признаки включают Кумбс-положительную анемию, тромбоцитопению, плеврит, гепатит и стойкую протеинурию, что указывает в свою очередь на наличие гломерулонефрита. У собак с СКВ часто поражаются суставы (от 40 до 90 % от числа всех зарегистрированных случаев7). Иммуноопосредованный полиартрит не всегда легко отличить от иных видов артрита. «Волчаночный» артрит, как правило, симметричный, поражает ряд суставов, не сопровождается эрозивными поражениями суставов. Развивается внезапно, быстро; суставы болезненные, отечные; рентгенологическое обследование выявляет только отек мягких тканей вокруг суставов. В некоторых случаях процесс может распространяться и на височно-нижнечелюстные суставы. Анемии регистрируются в 30-60% случаев. Может быть зарегистрирована примерно в равных пропорциях анемия с положительным тестом Кумбса или анемия хронического заболевания. Тромбоцитопения клинически может сопровождаться петехиями и экхимозами, а также кровотечениями в 10 % -25% случаев из естественных анатомических отверстий и послеоперационных кровотечений. Может регистрироваться тяжелая лейкопения за счет лимфопении.
Гломерулонефрит и выраженная протеинурия регистрируются в 50% случаев; поражения почек могут привести к почечной недостаточности; лабораторно подтвержденной азотемией. Биопсия почек позволяет обнаружить пролиферативный мембранный гломерулонефрит . Иммунофлюоресценция и иммуногистохимия определяют отложения иммуноглобулинов и комплемента на базальной мембране почечных клубочков. Язвенный стоматит может формироваться на слизистой оболочке рта, твердого или мягкого неба, реже языка и проявляться от 10% до 20% всех случаев.
Может наблюдаться серозит - плеврит или перикардит - 5% до 10% случаев1.
Неврологические нарушения: судороги, поведенческие изменения или доказанные полиневропатии (к примеру, гиперестезия) могут наблюдаться крайне редко.
К менее специфическим признакам относят лихорадку (в 60%-90% случаев), которая не отвечает на антибиотики, но имеет ответ на кортикостероидную терапию.
Отмечают умеренную симметричную лимфаденопатию. Часто наблюдается спленомегалия.
Диагностика, клинические проявления и терапия
Особенности лабораторной диагностики
Серологические подтверждения болезни, по мнению многих авторов, соотносятся с обнаружением аутоантител к ядерным антигенам, и есть мнение, что окончательный диагноз не может быть установлен, если эти антитела не были обнаружены.
Но методы, которые доступны для обнаружения ядерных антител, разнообразны, они могут иметь свои особенности и различные результаты исследований.
Обнаружение «волчаночных клеток», то есть нейтрофильных фагоцитов, поглотивших ядерный хроматин разрушенных клеток. Этот метод не является высоко чувствительным, поскольку подобные клетки могут обнаруживаться при других состояниях (например, при глубокой пиодерме). В связи с этим для диагностических целей этот тест не используют.
Обнаружение антинуклеарных антител методом иммунофлуоресценции
Это более предпочтительный тест, чем вышеописанный, для практического использования. В качестве субстратов для антител используют лейкоциты мыши, ткани печени мыши и крысы и различные культуры клеточных линий, в частности, HeLa и Hep 2-клетки.
Однако важно отметить, что положительные титры антител, даже высокий их уровень, могут быть обнаружены в сыворотке от здоровых собак и от собак с различными заболеваниями (например, имеющими болезни бактериальной и паразитарной этиологии). В частности высокие титры обнаруживали у животных с бортенеллезом, эрлихиозом, лейшманиозом.
Лейшманиоз же имеет клинические призанки, которые могут быть схожи с таковыми при СКВ, и это обстоятельство может привести к неверному диагнозу, если данный тест учитывать как окончательный для постановки такого диагноза..
Специфичность сывороточных антинуклеарных антител (ANA )
Классически ANA у человека обладают активностью против двухцепочечной ДНК. Более ранние исследования у собак показали, что это же относится и к данному виду животных, однако в более поздних исследованиях было установлено, что использование подобных рутинных человеческих тестов у собак (и кошек) приводит к ложноположительным результатам. Это связано с тем, что в сыворотке крови собак (и кошек) содержится кислый β-глобулин, который неспецифически связывается с ДНК.
Таким образом, тестирование с использованием антител против двухцепочечной ДНК больше не используется. Помимо этого, измерение антител против одноцепочечной ДНК также не имеет никакого диагностического значения.
Гистоны (Н) нуклепротеидов ассоциированы с ДНК, а присутствие антигистоновых антител весьма коррелирует с положительным диагнозом СКВ (гистоны — обширный класс ядерных белков, выполняющих две основные функции: они участвуют в упаковке нитей ДНК в ядре и в эпигенетической регуляции таких ядерных процессов, как транскрипция, репликация и репарация). Среди этих антигенов важное значение отводится антигенам H4 и H3.
Среди других сывороточных антигенов, которые можно обнаружить при СКВ, выделяют Sm – антиген, ассоциированный с цитоплазматическими антигенами Ro / SSA и La / SSB, и еще один важный антиген - гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин G.
Перечисленные антигены являются важными для подтверждения диагноза СКВ.
Гистопатология классически показывает лихеноидный или отечный интерфейс дерматит (interface dermatitis) на уровне дермо – эпидермальной границы и иногда - волосяного фолликула. Может наблюдаться апоптоз клеток на уровне базальной мембраны и чуть выше нее или субэпидермальные вакуоли с фокусным утолщением базальной мембраны и недержанием пигмента. Также могут определяться субэпидермальные пузырьки, лейкоцитокластический васкулит, а иногда может встречаться и т.н. волчаночный панникулит.
Методы прямой иммунофлюоресценции и иммуногистохимии в большинстве случаев показывают линейные отложения иммуноглобулина и комплемента на уровне дермо -эпидермальной границы.
Клинические проявления
Начало СКВ, как правило, коварно. Клинические признаки могут появляться в случайных ассоциациях и в случайном порядке в течение нескольких месяцев или лет.
Поэтому Ассоциацией Американских Ревматологов в 1982 году были приняты к рассмотрению критерии, которые в 1996 году адаптированы для собак.
Принято считать, что совокупность 4-х из этих критериев является основанием для постановки диагноза.
Эритема - покраснение на участках кожи, с негустым шерстным покровом (в том числе на морде)
Дискоидные проявления - депигментация, эритема, эрозии, язвы, корки, расположенные на голове (в области лба, на носовом зеркале, на губах, вокруг глаз).
Светочувствительность - сыпь на коже, которая возникает как результат реакции на воздействие солнечного света.
Язвы в полости рта - в ротовой полости или носоглотке формируются, как правило, безболезненные язвы.
Артрит. Неэрозивный артрит с вовлечением двух или более периферических суставов клинически проявляется наличием боли при ходьбе (более выражена в момент проведения теста на сгибание-разгибание); отек мягких тканей вокруг сустава и внутрисуставное содержимое могут отсутствовать
Серозит. Наличие неспецифического выпота внутри анатомических полостей (плеврит и перикардит).
Почечные нарушения. Устойчивая протеинурия (> 0,5 г / л), наличие клеточных цилиндров.
Неврологические расстройства. Судороги или психоз при отсутствии воздействия провоцирующих лекарств и при отсутствии подтвержденных метаболических нарушений (уремии, дисбаланса электролитов, кетоацидоза).
Гематологические изменения. Гемолитическая анемия (с ретикулоцитозом), лейкопения (<3000 / мм3), лимфопения (<1000 / мм3), тромбоцитопении (<100 000 / мм3).
Иммунологические нарушения. Антитела к гистонам в высоких титрах, антитела к ядерному Sm – антигену, антитела к ядерному антигену 43-kD и субпопуляции Т-клеток (происходит значительное снижение количества CD8 +).
Антинуклеарные антитела. Высокий титр антинуклеарных антител.
Для терапии используют преднизолон в дозе 2-4 мг/кг. Могут быть предложены комбинации кортикостероиды + азатиоприн или хлорамбуцил.
Если присутствует иммуноопосредованная анемия, используют внутривенно циклофосфамид с последующим его пероральным введением. Если имеется тромбоцитопения, то может использоваться винкрестин.
Описано применение преднизолона и левамизола. Прогнозы осторожные.
Системная красная волчанка у кошек.
Было описано 11 случаев, подтверждавших это заболевание у кошек, когда при постановке диагноза были соблюдены диагностические критерии для СКВ1.
В 50% случаев были дерматологические проявления - себорейные поражения на коже, эксфолиативная эритродермия и эритематозные корочки и чешуйки. Обычно вовлекаются морда и уши, на которых поражения симметричны.
Гломерулонефрит и гемолитическая анемия были выявлены также в половине случаев. Неврологические признаки у кошек встречаются тоже в 50% случаев, что значительно чаще, чем у собак. Редко регистрировалась лимфоденопатия, тромбоцитопения, поражения на слизистых оболочках ротовой полости.
Диагностика и лечение основаны на применении тех же диагностических критериев, что и у собак. Гистопатология типичных поражений у кошек выявляет интерфейс дерматит с базально - клеточным апоптозом и недержанием пигмента.
С целью терапии могут использоваться кортикостероиды и коротким курсом хлорамбуцил и циклофосфамид. Прогнозы осторожные
Дискоидная красная волчанка
Это заболевание присуще собакам. Поражения в виде эритемы, эрозий, корочек распространяются на мочке носа и на переносице, в периорбитальной области, на губах на ушных раковинах, на половых органах. Мочка носа обычно депигментирует. Общее состояние собак при этом заболевании не изменяется. Среди предрасположенных пород выделяют шотландскую овчарку, немецкую овчарку, сибирскую хаски. Среди дифференциальных диагнозов выделяют мукокутанную пиодерму, пемфигус, мультиформную эритему, лимфому, назальный солнечный дерматит, назальную депигментацию, реакции на препараты, увеодерматологический синдром, контактный дерматит и системную красную волчанку.
Диагностика и терапия
Диагноз основан на анамнезе, клиническом осмотре, на ответе на предложенную терапию и результатах гистологии. Характерными гистологическими изменениями при дискоидной красной волчанки ранее рассматривались лимфоцитарный или лимфоцитарно-плазмоклеточный лихеноидный поверхностный дерматит с гидропической дегенерацией базальных кератиноцитов.
Очень важным аспектом (согласно относительно недавних данных, отраженных в публикациях) на сегодняшний день считается, что нет ни клинических, ни гистологических различий между дискоидной красной волчанкой и пиодермией кожно - слизистых зон. В связи с этим существуют рекомендация, согласно которой предлагается в качестве пробной терапии использовать антибиотик первого выбора в дерматологических дозах. Это, в свою очередь, может позволить дифференцировать одну проблему от другой.
На начальном этапе в качестве терапии может быть выбран цефалексин в дозах 22-30 мг/ кг/ 12 часов. Курсом 30 дней.
В том случае, если нет ответа на терапию, применяются иммуномодуляторы: Омега -3 жирные кислоты, витамин Е. Дополнительно к этому - ниацинамид и тетрациклин.
Затем, при отсутствии ответа, через 60 дней – местно – глюкокортикоиды.
И только потом еще через 60 дней, при условии отсутствия эффекта от назначенной терапии, используется преднизолон в противовоспалительной дозе, который затем медленно отменяется до минимально эффективной дозы.
Везикулярная форма кожной волчанки
Эта форма болезни регистрируется у колли и шелти, полноценно было изучено и описано 11 случаев. Ранее это заболевание связывали с гнойным гидраденитом (воспалением апокриновых желез); затем – с дерматомиозитом. В результате, когда ученые изучили гистологию, оказалось, что при этом заболевании интерфейс дерматит более насыщен клетками, чем при дерматомиозите. В связи с этим было предложено дать болезни такое название (по аналогии с подострой формой кожной волчанки у человека).
Болеют собаки среднего возраста; в летний период процесс усугубляется (при воздействии УФ-лучей).
В области живота, паха, на внутренней поверхности бедер определяются фокусные конфлюентные («сливные») серпигинозные («ползучие») язвенные поражения. В патологический процесс могут вовлекаться кожно- слизистые зоны, ушные раковины (внутренняя поверхность), слизистые оболочки щек. Поражения болезненны, зуд при этом отсутствует. В отличие от СКВ, проблема ограничена только повреждениями кожи; артриты и иные признаки, свойственные для СКВ, при этой форме болезни, как правило, отсутствуют.
Гистопатология при этой болезни показывает насыщенный клетками интерфейс дерматит, некоторую везикуляцию на уровне дермо – эпидермальной зоны, а также выраженный апоптоз кератиноцитов.
Иммуногистохимия же определяет инфильтрацию Т-лимфоцитами на уровне эпидермиса (инфильтрация CD4) и дермы (инфильтрация CD8).
Терапия предполагает использование кортикостероидов в высоких дозах, азатиоприна и циклоспорина (1 сообщение).
Следует отметить, что из 11 описанных случаев, только в 2-х была длительная ремиссия после отмены препаратов (9 месяцев и 2.5 года).
Эксфолиативная форма волчанки
Описано 25 случаев у немецких короткошерстных пойнтеров 1. Как правило, болезнь формируется в молодом возрасте (так, описан один случай в 10-недельном возрасте). Поражения развиваются в виде алопеция и корочек на морде, на голове, на спине, на конечностях и на животе. Может формироваться генерализованная лимфаденопатия и эпизоды повышения температуры тела. Другой характерной особенностью является наличие эпизодов боли при ходьбе, при этом в процесс могут вовлекаться один или несколько суставов. В 25% случаев регистрируется тромбоцитопения. Нет данных об иммунологических нарушениях, гистопатология выявляет интерфейс дерматит, антинулеарные антитела при этом не выявляются1.
В целом нет четких соответствий с требованиями, связанных с набором критериев для диагноза СКВ. Иммуносупрессивные препараты - кортикостероиды в высокой дозе - признаны эффективными при лечении данной проблемы.
Алопеция ареата
Эта болезнь, которая регистрируется у людей, и аналогию проводят с редко возникающими подобными проблемами у собак и еще реже - у кошек.
До конца не ясно, какие конкретно из возможных причин могут быть ведущими в развитии этих невоспалительных, спонтанно возникающих очаговых алопеций у людей и собак/кошек. Но среди возможных факторов развития болезни выделяют генетические, гормональные, окружающей среды (стресс-факторы, вакцинации, инфекции, нарушение диеты). К примеру, в эксперименте на белых мышах доказано, что использование изофлавонов, то есть растительных эстрогенов (генистеина), приводит к развитию болезни.
Воздействие иммунологических причин у людей и животных также доказано. Методом прямой и непрямой иммунофлюоресценции были обнаружены антифолликулярные антитела IgG у людей и собак. Методами иммуноблоттинга и иммунопреципитации выявлены антитела против матрикса волосяного фолликула.
Есть мнения, что основной мишенью «иммунной атаки» является трихогиалин. Есть также ряд доказательств, что меланоциты волосяной луковицы тоже являются иммунологической мишенью, что подтверждает факт изменения темного или какого-то конкретного цвета волос, а результатом такого изменения является лейкотрихия.
Были исследования, которые обнаруживали CD4 + и CD8 + непосредственно у волосяных фолликулов, а в перифолликулярных тканях – CD1 + дендритные антигенпрезентирующие клетки.
У собак и кошек алопеция ареата характеризуется наличием фокальных или мультифокальных поражений в виде участков бессимптомной невоспалительной алопеции. Наиболее часто распространены поражения на голове и на морде. У кошек описан всего один случай, у собак – 25. У собак регистрировалась болезнь в возрастных пределах от 1 до 11 лет, средний возраст возникновения заболевания – 5 лет. Однозначных данных о породной предрасположенности нет, но, возможно, могут быть предрасположены таксы, немецкие овчарки и бигли. Чаще проблема регистрируется у самцов.
Первоначально поражения формируются в виде четко ограниченных алопеций, сразу же могут наблюдаться лейкотрихия и меланодерма. Чаще всего поражения локализуются на голове и на морде, они, как правило, симметричны, более редко – одновременно - на лапах и в иных областях.
Диагностика и терапия
Дифференциальный диагноз включает тракционные алопеции, постинъекционные «стероидные» алопеции, паттерн - алопеции, фолликулярные дисплазии, дерматофитии, демодекоз, стафилококковый фолликулит, псевдопеладу, психогенную алопецию, эндокринопатии.
Микроскопическое исследование волос обнаруживает наличие волос в виде "восклицательного знака" (это укороченные, обломанные волосы, с наличием значительного скопления меланина в их дистальных концах; волосы ближе к проксимальным концам закручиваются и сужаются).
Окончательный диагноз основан на данных о бессимптомном спонтанном развитии невоспалительных аллопеций и на гистологии кожи.
Гистопатология
Характерные ранние гистологические результаты включают в себя выявление наличия лимфоцитов, макрофагов, дендритных клеток и некоторое количество плазмацитов у волосяных луковиц и в нижней части волосяного фолликула.
У 60% собак проблема решается без лечения - отрастание волос может происходить спонтанно, и сначала они могут быть белые, а затем – после последующего цикла их роста – вновь приобрести окрашивание. Если этого не происходит, то в качестве препаратов выбора могут быть использован преднизолон в иммуносупрессивных дозах или циклоспорин в дозе 5 мг / кг / день.
Увеодерматологический синдром - это редкий синдром параллельно протекающих увеита и депигментирующего дерматита у собак, гистологические характеристики которого соответствуют лихеноидному дерматозу.
Фогта - Коянаги – Харада синдром у людей – это мультисистемное аутоиммунное заболевание, при котором аутореакция направлена против тканей, содержащих пигмент меланин (ткани глаз, ушей, нервной системы, кожи, волос).
К возможным причинам развития болезни у людей и собак относят генетические, а у людей также иммунологические (выявлены некоторые цитокины, Т - клеточные подклассы, антимеланоцитарные антитела, инициирующие развитие этой болезни у людей).
Чаще болеют молодые собаки и собаки среднего возраста, при этой болезни нет половой предрасположенности. Хотя наиболее часто болеют акита ину, однако болезнь регистрировали также у таких пород собак, как аляскинский маламут, австралийская овчарка, бассет-хаунд, чау-чау, такса, немецкая овчарка, ирландский сеттер, самоед, шелти, сиба-ину, сибирский хаски, лабрадор.
Синдром характеризуется развитием острого, как правило, двустороннего увеита. Одновременно с увеитом возникают дерматиты, проявляющиеся депигментацией волос, как правило, на морде и депигментацией кожи на носу, на губах, на веках, а иногда и на лапах, на мошонке, в области ануса, твердого нёба. В большинстве случаев кожа области поражений депигментирована, может иметь незначительную эритему и шелушение. Но в некоторых случаях на месте депигментации могут формироваться эрозии, язвы и корочки.
Клинические признаки, которые относятся к увеиту, могут включать в себя светобоязнь, блефароспазм, слезотечение, гиперемию конъюнктивы, отек роговицы, отслойку сетчатки, глаукому, катаракту, а также развитие слепоты.
Диагностика и терапия основывается на анамнезе, на клиническом осмотре и биопсии кожи. Гистопатологически в коже выявляется лихеноидный интерфейс дерматит с присутствием большого количества гистиоцитов, отмечается наличие недержания пигмента, при этом редко выявляется гидропическая дегенерация базально - клеточного эпидермиса.
Такие пациенты имеют прежде всего проблему, связанную с заболеванием глаз. В этом случае рекомендуется агрессивная иммуносупрессивная терапия. Она может включать различные комбинации применения кортикостероидов, азатиоприна и циклоспорина.
Используемая литература:
- Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology 7th Edition 2012. P. 432-461
- Halliwell REW, Goldschmidt M: Pemphigus foliaceus in the canine: A case report and discussion. J Am Anim Hosp Assoc 13:431, 1977
- Rosenkrantz WS: Pemphigus: current therapy. Vet Dermatol 15(2):90–98, 2004
- Nebraska Veterinary Medical Association. 2010 CONVENTION PROCEEDINGS. January 21 – 23, 2010. Holiday Inn & Convention Center Kearney, Nebraska. Р. 3-7.
- Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology 6th Edition 2001. P. 678-713
- Olivry T, Bizikova P, Dunston SM, et al: Clinical and immunological heterogeneity of canine subepidermal blistering dermatoses with antilaminin-332 (laminin-5) auto-antibodies. Vet Dermatol 21(4):345–357, 2010.
- Smee NM, Harkin KR, Wilkerson MJ: Measurement of serum antinuclear antibody titer in dogs with and without systemic lupus erythematosus: 120 cases (1997–2005). J Am Vet Med Assoc 230(8):1180–1183, 2007
