Опухоли печени у собак и кошек

Авторы: Julius M. Liptak, BVSc, MVetClinStud, FACVSc*; William S. Dernell, DVM, MS, DACVS; Stephen J. Withrow, DVM, DACVS, DACVIM (онкология). Университет штата Колорадо.

Резюме

Опухоли печени могут быть первичными или метастатическими. Метастатические новообразования гепатобилиарной системы встречаются чаще первичных. Первичные опухоли печени собак и кошек подразделяют на 4 категории: печеночноклеточные, желчных протоков, мезенхимные и нейроэндокринные. У собак чаще встречаются злокачественные варианты этих опухолей, в то время как у кошек более распространены доброкачественные новообразования, в частности, кистаденома желчного протока. Морфологически первичные опухоли печени классифицируют как солидные, узловые или диффузные. При солидных опухолях прогноз лучше, чем при узловых, диффузных или метастатических, поскольку в этом случае возможна хирургическая резекция и излечение, особенно при печеночноклеточном раке у собак и аденоме желчного протока и миелолипоме у кошек. И, наоборот, при узловых, диффузных и метастатических новообразованиях печени возможности лечения ограничены, так как хирургическое удаление не всегда возможно, а другие формы лечения не разработаны.

Первичные опухоли печени встречаются не очень часто и составляют 0,6 – 1,5% от всех опухолей у собак и 1,0 – 2,9% у кошек, однако у кошек на них приходится до 6,9% опухолей, не относящихся к опухолям кроветворной системы.^1–4 Метастатическое поражение, особенно метастазы рака селезенки, поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, распространено шире и у собак встречается в 2,5 раза чаще первичных опухолей.^1,2 Поражение печени возможно и при других злокачественных процессах, таких как лимфома, злокачественный гистиоцитоз и системный мастоцитоз.^2,3

Первичные злокачественные опухоли печени у кошек и собак подразделяют на 4 основные категории: печеночноклеточные опухоли, опухоли желчных протоков, нейроэндокринные (или карциноид) и мезенхимные опухоли.⁴

У собак чаще встречаются злокачественные варианты, в то время как у кошек - доброкачественные.^2–8 Существует три морфологических типа первичных опухолей печени: солидные, узловые и диффузные (таблица 1).⁵ Солидные опухоли печени определяют как крупные, одиночные новообразования, располагающиеся в пределах одной доли печени. Узловыми опухолями называют множественные новообразования в нескольких долях печени.>

К диффузному типу относят новообразования, образующие множественные или сливающиеся узлы и поражающие все доли печени, либо вызывающие диффузное изменение паренхимы печени.^4,5 Прогноз при опухолях печени у собак и кошек определяется гистологическими и морфологическими характеристиками. При солидном печеночноклеточном раке (ПКР) и при доброкачественных опухолях прогноз благоприятный, так как возможна полная хирургическая резекция, а биологическое поведение таких опухолей относительно неагрессивное.^7–11

В противоположность этому, для кошек с любыми типами злокачественных опухолей и для собак с остальными типами ПКР, кроме солидного, неблагоприятный.^2–14

Диагноз

Симптомы и клинический осмотр

Приблизительно у 50% кошек и 75% собак опухоли гепатобилиарной системы вызывают клинические симптомы, особенно злокачественные.^1–21 Наиболее распространенные симптомы неспецифичны и включают потерю аппетита, потерю веса, сильную вялость, рвоту, полидипсию/полиурию и асцит.^1–21

Таблица 1. Частота первичных злокачественных опухолей печени у собак по морфологической классификации ^4–14

В редких случаях возможны судороги по причине печеночной энцефалопатии, паранеопластической гипогликемии или метастазов в центральную нервную систему.^5,9,22 Желтуха чаще встречается у собак с внепеченочным раком желчных протоков или диффузными нейроэндокринными опухоляхми.^2,5,12 Однако эти симптомы обычно не позволяют дифференцировать первичные и метастатические опухоли печени от неопухолевых заболеваний печени.³ Видимые клинические изменения бывают настолько же неспецифичными.

У 75% собак и кошек с опухолями печени удается пальпировать новообразование в краниальной части брюшной полости, хотя результаты пальпации могут ввести в заблуждение, так как при узловой или диффузной формах новообразований печени последняя может быть не увеличена, либо увеличение может быть незаметным из-за расположения печени глубоко под каудальными ребрами.^1–21

Лабораторные исследования

Изменения гематологических и биохимических показателей обычно неспецифичны. У собак и кошек с опухолями печени часто встречаются лейкоцитоз, анемия и тромбоцитоз.^1–14 Лейкоцитоз, вероятно, обусловлен воспалением и некрозом в результате крупных новообразований печени.^9,10 Анемия обычно легкая и нерегенеративная.^5,11 Причина анемии неясна, предполагаемые причины включают наличие хронического заболевания, воспаление, секвестрацию эритроцитов и недостаточность железа.²³ Тромбоцитоз, определяемый как количество тромбоцитов более 500 × 10³/мкл, встречается примерно у 50% собак с солидным ПКР.¹¹ К предполагаемым причинам тромбоцитоза относятся анемия, недостаточность железа, воспалительные цитокины и паранеопластическая выработка тромбопоэтина.^24–26

Анемия и тромбоцитопения встречаются у собак с первичной и метастатической гемангиосаркомой печени (ГСП).³ У собак с опухолями гепатобилиарной системы описано удлинение времени свертывания и нарушения факторов свертываемости, хотя эти изменения редко имеют клиническое значение.²⁷

Таблица 2. Частота изменений гематологических и биохимических показателей крови у кошек и собак с новообразованиями гепатобилиарной системы ^4-14

У собак с опухолями гепатобилиарной системы часто наблюдается повышение активности ферментов печени (таблица 2). Очевидной корреляции между степенью поражения печени и изменением активности ферментов не обнаружено⁴; однако отклонения активности ферментов печени могут указать на возможный тип опухоли и помочь отличить первичную опухоль от метастатической. Активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) у собак с первичными опухолями печени часто повышена.¹ В противоположность этому, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина чаще наблюдается у собак с метастатическими опухолями печени.^1,28 Кроме того, соотношение активности АСТ: АЛТ менее 1 характерно для ПКР или рака желчного протока, в то время как при  соотношении выше 1 более вероятны нейроэндокринные опухоли или саркома.⁵ Однако в целом повышение активности ферментов печени не является специфичным изменением для диагноза заболеваний гепатобилиарной системы.²⁹ Прочие изменения биохимических показателей у собак с новообразованиями печени включают гипогликемию, гипоальбуминемию, гиперглобулинемию и повышение концентрации желчных кислот до и после кормления.^1,2,5,9–14 В отличие от собак, у кошек с опухолями гептобилиарной системы часто присутствует азотемия, которая может быть единственным биохимическим отклонением, хотя также часто обнаруживается изменение активности ферментов печени, особенно АЛТ и АСТ, а также концентрации общего билирубина, которые значительно сильнее выражены у кошек со злокачественными опухолями.^6–8

Визуальная диагностика

Для диагностики, определения стадии и планирования хирургического лечения новообразований гепатобилиарной системы кошек и собак применяют рентгенографию, УЗИ и современные методы визуальной диагностики. На рентгеновских снимках собак и кошек с солидными опухолями печени часто удается увидеть новообразование в краниальной части брюшной полости, смещающее желудок каудолатерально.^10,11,30 Иногда у собак при раке желчного протока обнаруживается обызвествление разветвленной системы желчных протоков.⁴ Рекомендуется УЗИ, так как данные рентгенографические изменения неспецифичны для диагноза новообразования печени и не дают информации о взаимоотношении между новообразованием и соседними анатомическими структурами.

УЗИ брюшной полости – предпочтительный метод диагностики и определения свойств опухолей гепатобилиарной системы у кошек и собак.^18,31–35 УЗИ позволяет установить наличие новообразования печени и определить его характер (кистозное или плотное, солидное, узловое или диффузное).^18,31–35 Если новообразование одиночное, можно оценить его размер, локализацию и взаимоотношения с соседними анатомическими структурами, например, желчным пузырем или каудальной полой веной.^18,31–35 Кроме того, можно определить васкуляризацию опухоли с помощью Доплеровского сканирования.⁴ Ультразвуковая картина опухолей гепатобилиарной системы варьирует и не коррелирует с гистологическим типом.^18,31–35 Пункция тонкой иглой под контролем УЗИ или игольная биопсия новообразований печени – информативные малоинвазивные методы, позволяющие получить образцы ткани для диагностики.^32–35 Перед биопсией печени рекомендуется сделать коагулограмму, так как кровоизлияние от легкой до умеренной степени является самым распространенным осложнением, встречающимся примерно в 5% случаев.^32–35 До 60% пунктатов печени и 90% биоптатов, взятых при помощи иглы, оказываются диагностическими. Для биопсии и определения стадии опухоли у собак и кошек применяются и более инвазивные техники, такие как лапароскопия или открытое хирургическое вмешательство через небольшой разрез. Однако при плотных солидных новообразованиях печени возможна хирургическая резекция без предварительной биопсии, то есть постановка диагноза и лечение производятся в ходе одной процедуры.

Современные методы визуальной диагностики, такие как компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), считаются предпочтительными для диагностики и определения стадии опухолей печени у людей.³⁶ В отличие от УЗИ, эти методы часто позволяют предположительно установить тип опухоли. Кроме того, КТ и МРТ являются более чувствительными методами для обнаружения незначительных изменений печени и определения из взаимоотношения с соседними сосудами и мягкоткаными структурами.³⁶Исследований возможности применения современных методов визуальной диагностики при опухолях гепатобилиарной системы у собак и кошек не проводилось. Имеются отдельные сообщения о гипердиагностике при солидном ПКР у собак, в связи с чем эти опухоли могут быть ошибочно классифицированы как неоперабельные (рис. 1 и 2).

Рис. 1. КТ собаки с солидным печеночноклеточным раком в сагиттальной проекции. Новообразование печени выглядит крупным (показано стрелками) и неоперабельным. Однако в этом случае хирургическая резекция оказалась возможной и собака была все еще жива через 355 дней после операции
Рис. 2. Солидный печеночноклеточный рак, показанный на рис. 1, после хирургической резекции

Визуальная диагностика также имеет большое значение для определения стадии опухолей печени у собак и кошек. УЗИ брюшной полости, КТ, МРТ и лапароскопия позволяют оценить протяженность опухоли и метастазы в лимфатические узлы. Узловая гиперплазия и метастатическое заболевание дают сходную ультразвуковую картину, поэтому перед тем, как исключать возможность хирургического лечения, необходимо сделать биопсию.³⁷ Необходимо сделать рентгеновские снимки грудной клетки в трех проекциях или провести исследование современными методами визуальной диагностики для исключения метастазов в легких, хотя они редко присутствуют на момент постановки диагноза.

Прочие методы диагностики

Определение опухолевых маркеров в сыворотке, в частности, α-фетопротеина, применяется для диагностики, контроля лечения и прогноза ПКР у людей.³⁶ У 75% собак с ПКР концентрация α-фетопротеина в сыворотке повышена.^38,39 Однако концентрация α-фетопротеина повышается и при других типах опухолей печени, например, лимфоме и раке желчных протоков, а также при неопухолевых заболеваниях печени.^39,40

Печеночноклеточные опухоли

К печеночноклеточным опухолям относятся ПКР, печеночноклеточная аденома и гепатобластома.⁴ Печеночноклеточная аденома обычно обнаруживается случайно и редко вызывает клинические симптомы.² У кошек печеночноклеточная аденома встречается чаще, чем ПКР, в противоположность собакам.^2,5,6 Гепатобластома – редкая опухоль из первичных стволовых клеток печени, описанная только у одной собаки.¹⁵ ПКР – самая распространенная первичная опухоль печени у собак, составляющая 50% случаев, и вторая по распространенности у кошек.^2–8

У людей отмечена значимая корреляция между вирусами гепатита В и С, циррозом и ПКР.³⁶ Вирусная этиология показана также у лесных сурков, но не у кошек и собак.^6–9

Цирроз у собак с ПКР развивается редко.⁶ Одно из исследований показало, что 20% собак с ПКР имели также и другие опухоли, хотя большинство из них были доброкачественными и эндокринными по природе.⁵ Породная и половая предрасположенность к ПКР не подтверждена, хотя данные некоторых исследований говорят о большей частоте у карликовых шнауцеров и кобелей.^5,9,11,30Морфологически в 53% - 83% случаях ПКР  представляет собой солидную опухоль (рис. 2), в 16% - 25% узловую, а в 19% - диффузную.^2,5 В 2/3 случаев солидного ПКР поражаются левые доли печени, в частности, левая латеральная и медиальная доли и сосковидный отросток хвостатой доли.^5,9–11 Метастазы в региональные лимфатические узлы, брюшину и легкие чаще возникают у собак с узловой и диффузной формой ПКР.^2,5,9 Кроме того, опухоль может метастазировать в сердце, почки, надпочечники, поджелудочную железу, кишечник, селезенку и мочевой пузырь.^2,5,9 Частота метастазов варьирует с 0% до 37% у собак с массивным ПКР и от 93% до 100% у собак с узловым или диффузным ПКР.^2,5–11

Рис. 3. Резекция доли печени в связи с солидным печеночноклеточным раком с наложением матрасных швов.
Рис. 4. Резекция доли печени в связи с солидным печеночноклеточным раком с помощью хирургического сшивающего аппарата для торакоабдоминальных операций.

Собакам с солидным ПКР рекомендуется резекция доли печени. Хирургические техники резекции доли печени включают пальцевое разделение, лигирование новообразования, наложение матрасных швов (рис. 3) и шовных скобок (рис. 4).⁴¹ Техника пальцевого разделения, заключающаяся в тупом рассечении паренхимы и лигировании отдельных желчных протоков и сосудов, приемлема при новообразованиях меньшего размера. Лигирование новообразования не рекомендуется для крупных собак или при расположении опухоли в центральной или правой долях печени, а также при широком основании опухоли.⁴¹

Для резекции доли печени предпочтительнее использовать хирургические сшивающие аппараты для наложения скобок по причине меньшей длительности операции и меньшего числа осложнений.⁴¹ Современные методы визуальной диагностики и УЗИ во время операции позволяют получить информацию о локализации правосторонних и центральных новообразований печени относительно каудальной полой вены перед резекцией доли. К возможным осложнениям после резекции доли печени относятся кровотечение, нарушение кровоснабжения соседних долей печени, временная гипогликемия и ухудшение функции печени.^4,41

В исследовании 40 собак с солидным ПКР чаще встречались левосторонние опухоли, время выживания после хирургической резекции превысило 1460 дней (медиана), а единственным значимым прогностическим показателем было расположение опухоли.¹¹ При правосторонних опухолях печени, поражающих правую латеральную долю или хвостатый отросток хвостатой доли, прогноз был хуже в связи с риском смерти во время операции резекции из-за повреждения каудальной полой вены.¹¹ К неблагоприятным прогностическим показателям при ПКР у человека относятся цирроз, большой объем опухоли, поражение сосудов, клиническая стадия, неполная хирургическая резекция и повышенная концентрация опухолевых маркеров, таких как α-фетопротеин, в сыворотке.³⁶ У собак с солидным ПКР локальный рецидив опухоли и метастазирование происходят редко и большинство смертей не связаны с ПКР.^10,11

В противоположность этому, прогноз для собак с узловым и диффузным ПКР неблагоприятный. Хирургическая резекция обычно невозможна из-за поражения нескольких долей печени. Возможные методы лечения узлового и диффузного ПКР у людей включают трансплантацию печени или малоинвазивные способы, такие как абляция или эмболизация, для контроля местно-распространенных опухолей.³⁶ Техники местной абляции включают чрескожную инъекцию этанола или уксусной кислоты, криотерапию, микроволновую коагуляционную терапию, лазерную терапию и радиочастотную абляцию.³⁶ Трансартериальная химическая эмболизация часто применяется у людей с неоперабельным ПКР .³⁶ Недавно были описаны методы мягкой эмболизации и химической эмболизации для паллиативного лечения ПКР у двух собак, оказавшиеся умеренно эффективными.⁴² Роль лучевой терапии и химиотерапии в лечении ПКР неизвестна. Эффективность лучевой терапии маловероятна, так как печень собак не переносит общих доз выше 30 Гр.^4,36 У людей ПКР считается стойким к химиотерапии, частота ответа на терапию обычно менее 20%.^4,36 Вероятно, недостаточный ответ на системную химиотерапию связан с быстрым развитием резистентности к препарату, либо с ролью гепатоцитов в детоксикации или экспрессией Р-гликопротеина, выкачивающего насоса в клеточной мембране, имеющего отношение к полирезистентности к лекарствам.⁴ Исследований химиотерапии при ПКР у собак не проводилось. К новым методам лечения, проходящим испытания в медицине, относятся иммунотерапия, гормональная терапия тамоксифеном и антиангиогенные препараты.³⁶

Четыре категории первичных опухолей печени у кошек и собак включают печеночноклеточные опухоли, опухоли желчных протоков, мезенхимные и нейроэндокринные.

Опухоли желчных протоков

У собак и кошек различают 2 типа опухолей желчных протоков: аденома и рак желчных протоков.^{2,5–8,12,13,16–20} Аденомы желчных протоков часто встречаются у кошек, составляя более 50% всех опухолей гепатобилиарной системы у этих животных.

Эти опухоли также называют билиарными или гепатобилиарными кистаденомами, так как часто они имеют кистозный вид.^{6–8,16–18}Возможна половая предрасположенность у котов.^16,18 Аденомы желчных протоков обычно не вызывают клинических симптомов до тех пор, пока не достигнут больших размеров и не начнут сдавливать соседние органы.^16–18 Одиночные и множественные опухоли встречаются с одинаковой частотой, и в операбельных случаях рекомендуется резекция доли печени.^{6–8,16–18}

У людей описана злокачественная трансформация, а при аденомах кошек в нескольких случаях были отмечены  анапластические изменения.^6,16 Прогноз после хирургической резекции очень хороший, клинические симптомы исчезают, а случаев локального рецидива или злокачественной трансформации не описано.^8,16,17

Рак желчных протоков – самая распространенная злокачественная опухоль гепатобилиарной системы у кошек и вторая по распространенности у собак.^2,5–8 Известными факторами риска рака желчных протоков у людей являются заражение трематодами, желчнокаменная болезнь и склерозирующий холангит.⁴ Трематоды также могут играть роль в этиологии рака желчных протоков у кошек и собак.^8,13

Предполагается породная предрасположенность лабрадор-ретриверов,¹³ также сообщается о большей предрасположенности сук.^5,12,30Однако у кошек это остается невыясненным, так как разные авторы сообщают о предрасположенности как котов, так и кошек.

Распределение морфологических типов рака желчных протоков сходно с таковым при ПКР: в 37% - 46% случаев опухоль солидная, в 54% - узловая (рис. 5), а в 17% - 54% случаев - диффузная.^2,5,12,13

Рис. 5. Вид узлового рака желчного протока во время операции. Полная резекция этой опухоли была невозможна из-за поражения нескольких долей печени.

Рак желчных протоков может быть внутрипеченочным, внепеченочным или располагаться в желчном пузыре.^{2,5–8,12,13} Сообщается, что внутри- и внепеченочные формы рака желчных протоков у кошек встречаются с равной частотой,^6–8 в то время как у собак более распространен внутрипеченочный рак.^5,12,13 У обоих видов рак желчного пузыря редок и составляет менее 5% случаев.^{2,5–8,12,13}

Рак желчных протоков характеризуется агрессивным биологическим поведением. У кошек в 67 – 80% случаев образуются диффузные метастазы в брюшине.^6–8 У собак также часто возникают метастазы, до 88% опухолей метастазирует в региональные лимфатические узлы и легкие.^2,5,12,13 Кроме того, возможны метастазы в сердце, селезенку, надпочечники, поджелудочную железу, почки и спинной мозг.^12,13При солидном раке желчных протоков у собак и кошек рекомендуется хирургическая резекция. Однако время выживания собак и кошек после резекции доли печени незначительно, большинство животных умирает в первые 6 месяцев из-за местного рецидива и метастатического поражения.^8,43 Гистологически рак желчных протоков у кошек и собак классифицируют как плотный или кистозный, однако это не имеет значения для прогноза, а другие прогностические показатели не выяснены.¹² У людей при раке желчных протоков папиллярного гистологического типа с внепеченочной локализацией прогноз после полной резекции благоприятный.⁴⁴

Нейроэндокринные опухоли

Нейроэндокринные опухоли, также известные как карциноиды - редкие первичные опухоли у кошек и собак.^2,5–8 Они развиваются из нейроэктодермальных клеток и гистологически дифференцируются от рака при помощи серебряных красителей.^3,14 Нейтроэндокринные опухоли гепатобилиарной системы обычно имеют внутрипеченочное расположение, хотя описаны и внепеченочные опухоли в желчном пузыре.^14,19,20 Карциноиды в молодом возрасте встречаются чаще, чем другие первичные опухоли гепатобилиарной системы.^5,14Карциноиды характеризуются агрессивным биологическим поведением и обычно не поддаются хирургической резекции, так как редко бывают солидными и одиночными; в 33% случаев опухоли узловые, а в 67% - диффузные.^5,14 Эффективность лучевой терапии и химиотерапии неизвестна. Прогноз неблагоприятный из-за метастазов в региональные лимфатические узлы, брюшину и легкие у 93% собак, обычно образующихся на ранней стадии болезни.^5,14 Кроме того, возможны метастазы в сердце, селезенку, почки, надпочечники и поджелудочную железу.¹⁴

Саркомы

Первичные саркомы печени, не относящиеся к опухолям кроветворной системы, редки у собак и кошек.^2,5–8,21 Самыми распространенными первичными саркомами печени являются лейомиосаркома, гемангиосаркома и фибросаркома.^{2,5–8,21,45–47} В печени часто развиваются метастатические гемангиосаркомы, однако у собак лишь 4% - 6% из них происходит из ткани печени .^46,47 Прочие саркомы включают рабдомиосаркому, липосаркому, остеосаркому и злокачественную мезенхимому.^2–8 Доброкачественные мезенхимные опухоли, такие как гемангиома, редки.^2–8 Породная предрасположенность неизвестна, хотя сообщалось о предрасположенности кобелей.⁵ Диффузная морфология не описана; массивный и узловой типы составляют 36% и 64% сарком, соответственно.^5,21 Саркомы печени характеризуются агрессивным биологическим поведением. Сообщается, что метастазы в селезенку и легкие образуются в 86% - 100% случаев.^5,21 При одиночных солидных саркомах можно попробовать резекцию доли печени. Однако прогноз неблагоприятный, так как на момент операции часто уже имеются метастазы.^5,21 Исследований химиотерапии для лечения первичных сарком печени не проводилось, но, вероятно, что ответ на терапию будет недостаточным, как и при других солидных саркомах.⁴⁸

Прочие первичные опухоли печени

Миелолипома – доброкачественная опухоль гепатобилиарной системы, описанная у кошек.^3,4 Гистологически она состоит из хорошо дифференцированной жировой ткани с примесью нормальных кроветворных элементов.⁴ Предполагается, что этиологическим фактором служит хроническая гипоксия, так как миелолипомы могут развиваться в долях, захваченных диафрагмальной грыжей.⁴ Миелолипомы могут быть как одиночными, так и множественными. Рекомендуется хирургическая резекция с удалением доли печени, прогноз превосходный, животные проживают долго, а локальные рецидивы не описаны.⁴