Неинфекционные воспалительные заболевания головного мозга

Подавляющее большинство воспалительных заболеваний головного мозга у собак неинфекционные и, как предполагается, аутоиммунные по своей природе. Понимание этиологии таких нарушений по-прежнему находится в зачаточном состоянии, а терминология иногда запутана. Термины, применяющиеся для обозначения более распространенных неинфекционных воспалительных заболеваний мозга собак, основаны на описании гистологической картины. Клиницисту важно понимать, что, несмотря на существование «типичных» случаев ГМЭ (гранулематозного менингоэнцефаломиелита) и НЭ (некротизирующего энцефалита), встречаются случаи, которые можно отнести либо к обеим категориям неинфекционных воспалительных заболеваний головного мозга, либо ни к одной из них. Некоторые нарушения из этой категории энцефалопатий не соответствуют существующим схемам классификации.

Клиницисту необходимо усвоить несколько важных представлений о неинфекционных воспалительных заболеваниях мозга у собак. Согласно одному из них, это распространенные нарушения, особенно ГМЭ. Согласно другому - терапия преднизолоном больше не рассматривается как основной метод лечения этих заболеваний, несмотря на то, что она рекомендуется в большинстве случаев; смертность, в частности, от ГМЭ при терапии преднизолоном очень высока, однако резко снижается при применении других препаратов. Эти другие препараты (по мнению автора) следует рассматривать как средства основной терапии, а преднизолон – как дополнительный препарат. И наконец, назначение преднизолона собакам с ГМЭ, НЭ или сходными заболеваниями, хорошо отвечающим на монотерапию преднизолоном, после выхода из стационара (опять, по мнению автора), аналогично «бомбе замедленного действия». По моему клиническому опыту, такие собаки склонны к резкому ухудшению неврологических симптомов, если не получают иммуносупрессивную терапию, иную, чем монотерапия глюкокортикоидами. 

ГМЭ гистологически характеризуется околососудистыми инфильтратами, преимущественно из мононуклеарных клеток (лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток) в головном и/или спинном мозге. Характерный околососудистый инфильтрат при ГМЭ является определяющим признаком синдрома и несет ответственность за неврологические нарушения. При ГМЭ преобладает поражение белого вещества. Существует три клинические формы ГМЭ: очаговая, многоочаговая (диссеминированная) и глазная. Глазная форма самая редкая. По опыту автора, самой распространенной формой является многоочаговая. ГМЭ может развиться у собаки любой породы, возраста и пола. Однако, по-видимому, к заболеванию предрасположены суки мелких пород (например, пудели, терьеры) в среднем возрасте (медиана 5 лет). Возможны клинические признаки очаговой или множественной дисфункции ЦНС. Многоочаговый ГМЭ характеризуется острым развитием и быстрым прогрессом дисфункции ЦНС, в то время как у собак с очаговым ГМЭ заболевание обычно развивается более незаметно и клинические признаки прогрессируют медленнее.

К распространенным признакам ГМЭ относятся судороги, симптомы нарушения мозгового кровообращения и гиперестезия шеи, которые могут наблюдаться отдельно (очаговый ГМЭ) или в сочетании (многоочаговый ГМЭ). Изолированная дисфункция спинного мозга и неврит зрительного нерва – относительно редкие клинические проявления ГМЭ. Иногда у пациентов с ГМЭ отмечается лихорадка при поступлении. Окончательный диагноз ставится на основании характерных гистологических изменений в пораженном головном и/или спинном мозге. Хотя сообщается о случаях ГМЭ с очаговыми повреждениями головного мозга, подтвержденных с помощью биопсии, в подавляющем большинстве случаев диагноз ГМЭ ставится при вскрытии. Прижизненный диагноз ГМЭ основывается на характерных данных о породе, поле, возрасте, анамнезе и  результатах клинического осмотра, а также лабораторных исследований. Наиболее важную информацию для прижизненной диагностики ГМЭ дает анализ СМЖ.

К характерным особенностям ГМЭ относится преимущественно мононуклеарный плейоцитоз с различным процентным содержанием нейтрофилов (в среднем около 20%) и повышенной концентрацией белка. Редко (в 10% случаев или меньше) в СМЖ обнаруживаются преимущественно нейтрофилы, либо нормальная картина.

Результаты исследований собак с ГМЭ методами визуальной диагностики сильно варьируют. Результат КТ/МРТ головного мозга при ГМЭ может быть нормальным, могут быть видны одиночные или множественные четко очерченные объемные образования либо зоны усиления контраста с нечеткими границами.

Прогноз при ГМЭ от осторожного до неблагоприятного, однако в последние годы он резко улучшился благодаря появлению новых протоколов лечения заболевания. В публикации, описывающей лечение пациентов с ГМЭ глюкокортикоидами, медиана времени выживания составила 14 дней.

Некротизирующий энцефалит (НЭ) включает два нарушения, различающихся по патологии, в частности, некротизирующий менингоэнцефалит (НМЭ) и некротизирующий лейкоэнцефалит (НЛЭ). Сходство двух нарушений заключается в образовании множественных полостей в результате некротического негнойного воспалительного процесса в головном мозге, как в сером, так и в белом веществе.  При НМЭ очаги обычно обнаруживаются в большом мозге, всегда поражены мягкая и паутинная оболочки. Для НМЭ типично обширное поражение мозга с формированием полостей и потеря четкой границы между серым и белым веществом.

Некротизирующий лейкоэнцефалит (НЛЭ) характеризуется сходными повреждениями, которые часто охватывают не только большой мозг, но и ствол мозга, при этом поражение мягкой и паутинной оболочек и коры больших полушарий (т. е. главным образом белого вещества) менее постоянно.

После первых описаний этих заболеваний у предрасположенных пород появились термины «энцефалит мопсов» или «энцефалит мопсов/мальтийских болонок» для обозначения НМЭ и «энцефалит йоркширских терьеров» для обозначения НЛЭ. Хотя мопсы и мальтийские болонки чаще всего заболевают НМЭ, данное заболевание описано и у других пород, включая чихуахуа, ши-тцу, пекинеса и папильона. По-видимому, йоркширский терьер – порода, которая чаще всего поражается НЛЭ, однако это заболевание встречается и у собак других мелких пород. Очень возможно, что НМЭ и НЛЭ представляют собой варианты одного патологического процесса. Ожидается, что в последующем будут описаны случаи идиопатического некротизирующего энцефалита у собак других пород.

Как и при ГМЭ, некротические изменения головного мозга ответственны за клинические признаки дисфункции и определяют синдром заболевания.

Развитие и прогресс клинических симптомов неврологической дисфункции может быть острым (болезнь длится 2 недели или меньше) или хроническим (болезнь длится 4-6 месяцев). Преобладают клинические признаки дисфункции переднего мозга (судороги, движение по кругу, оглушенное состояние, нарушения зрения при нормальной реакции зрачка на свет, стремление упираться головой в предметы и т. п.). Также часто встречается боль в шее, которая может быть обусловлена менингитом и/или заболеванием переднего мозга. Окончательный диагноз некротизирующего энцефалита ставится по характерным патологическим изменениям головного мозга при вскрытии. Предположительный диагноз основывается преимущественно на данных о породе, поле, возрасте, анамнезе и результатах неврологического обследования. Результаты анализов крови обычно в норме. При анализе СМЖ часто обнаруживаются отклонения; чаще всего присутствует преимущественно или исключительно мононуклеарный плейоцитоз с повышенной концентрацией белка. В нескольких случаях некротизирующего энцефалита описаны изменения при КТ/МРТ. Очаги при МРТ обычно изо- или гипоинтенсивные на Т1-взвешенных изображениях, гиперинтенсивные на Т2-взвешенных изображениях и в режиме инверсии-восстановления с подавлением сигнала от воды, а усиление контраста непостоянно и неоднородно. Часто обнаруживается асимметричное расширение желудочков и рентгенопрозрачные области в мозге (соответствующие размягчению паренхимы мозга), иногда выглядящие как продолжение боковых желудочков.

Три наиболее многообещающих препарата для лечения ГМЭ, НЭ и связанных нарушений - прокарбазин, цитозина арабинозид и циклоспорин. Сообщается, что при применении каждого из этих препаратов время выживания превышало 12 месяцев. Кроме того, по-видимому, применение этих препаратов позволяет постепенно снизить дозу глюкокортикоидов, тем самым сведя к минимуму нежелательные явления, связанные с применением стероидов.

Прокарбазин – противоопухолевый препарат, проникающий через гематоэнцефалический барьер и обладающий некоторой специфичностью в отношении Т-клеток. Полагают, что цитотоксические эффекты прокарбазина обусловлены преимущественно метилированием оснований ДНК. В одном исследовании у собак с предположительным диагнозом ГМЭ среднее время выживания при применении прокарбазина в дополнение к преднизолону составило 14 месяцев, независимо от клинической формы ГМЭ (в большинстве случаев она была многоочаговой). Автор использовал дозу 25 мг/м² внутрь раз в сутки. Наиболее вероятным нежелательным эффектом является подавление активности костного мозга, хотя возможен также геморрагический гастроэнтерит. В первый месяц рекомендуется делать клинический анализ крови еженедельно, а в последующем – раз в месяц, чтобы выявить возможное подавление активности костного мозга.  

Цитозина арабинозид (Цитосар) – синтетический аналог нуклеозидов, проникающий через гематоэнцефалический барьер. Это соединение встраивается в молекулы ДНК после ферментативной активации, вызывая преждевременное прекращение синтеза цепи в митотически активных клетках. Протокол для лечения ГМЭ у собак заключается в подкожном введении в дозе 50 мг/м² раз в 12 ч в течение 2 дней с изначальным повторением раз в 3 недели. В Корнеле мы также применяем инфузию в дозе 200-400 мг/м²  с постоянной скоростью в течение 48 ч (более низкая доза аналогична кумулятивной дозе при подкожном введении). Так как возможным побочным эффектом этого препарата является подавление активности костного мозга, в первый месяц или два следует делать клинический анализ крови еженедельно, а в последующем - раз в 2-3 месяца. При лечении большого числа собак цитостаром в этой дозе у меня ни разу не было случаев подавления активности костного мозга или других нежелательных явлений. В одной публикации, описывающей 10 собак с неинфекционным энцефалитом невыясненной этиологии, указана медиана времени выживания примерно 1,5 года при лечении цитозина арабинозидом. Двум из этих собак также было назначено третичное лечение (прокарбазин, лефлуномид).

Циклоспорин (циклоспорин A)– липофильный пептид, с трудом проходящий через гематоэнцефалический барьер. Несмотря на это, полагают, что препарат может задерживаться в эндотелиальных клетках ЦНС и что из-за воспалительной природы ГМЭ через гематоэнцефалический барьер проникает большее количество циклоспорина, чем в отсутствии воспаления. Механизм действия циклоспорина заключается в блокировании транскрипции генов в активированных Т-клетках, ведущих к выработке воспалительных цитокинов. В одном исследовании 10 собак с предположительным диагнозом ГМЭ, получавших циклоспорин с кетоконазолом или без (который давали для снижения системного клиренса циклоспорина и стоимости терапии) медиана времени выживания составила примерно 2,5 года.

Опубликована одна работа, описывающая применение лефлуномида, аналога пиримидина, для лечения неинфекционного воспалительного заболевания головного мозга у трех собак. У трех собак отмечен благоприятный ответ на лефлуномид; они были все еще живы через 12 месяцев после начала терапии. Природа воспалительного заболевания головного мозга у этих собак не была установлена. Лефлуномид представляется очень безопасным препаратом для собак и вводится в дозе 2-4 мг/кг раз в 12 ч. Ранее стоимость этого препарата была очень высокой, однако в последнее время значительно снизилась. Возможно, в будущем роль лефлуномида при лечении неинфекционных воспалительных заболеваний мозга у собак увеличится.

При применении микофенолата мофетила (антагонист пурина) для лечения НЭ у собак автор не добился большого успеха. Изначально этот препарат вводится в дозе 20 мг/кг каждые 12 ч; затем дозу необходимо снизить наполовину в течение 3-4 недель во избежание серьезных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.