Prof. Holger A. Volk DVM, PGCAP, PhD, DipECVN, FHEA, MRCVS, Royal Veterinary College, Department of Clinical Science and Services, Queen Mother Hospital for Animals, Neurology and Neurosurgery, Hawkshead Lane, Hatfield, AL9 7TA, UK
Эпилепсия – самое распространенное хроническое неврологическое нарушение у людей и собак, частота которого оценивается как 0,4-1% (Cowan, 2002; Sander and Shorvon, 1996) и 0,6-2%, соответственно (Schwartz-Porsche, 1986; Heske et al., 2014, Kearsley-Fleet et al., 2013). Немного более 20% людей-эпилептиков продолжает страдать от припадков, несмотря на длительное медикаментозное лечение двумя правильно выбранными противоэпилептическими препаратами (ПЭП) (Picot et al., 2008). Примерно у 20-80% собак с подозрением на идиопатическую эпилепсию (в зависимости от исследованной популяции клиники) ремиссия не наступает, и продолжаются периодические припадки (Heynold et al., 1997; Berendt et al., 2002; Arrol et al., 2012; Boothe et al., 2012), а примерно в 20–30% случаев контроль остается недостаточным (снижение частоты припадков менее чем на 50%), несмотря на подходящее лечение стандартным ПЭП – фенобарбитоном (ФБ) и/или бромидом калия (KBr) (Trepanier et al., 1998; Schwartz-Porsche et al., 1985; Podell and Fenner, 1993).
У собак, страдающих от эпилепсии, особенно устойчивой к медикаментозному лечению, часто отмечается высокая частота припадков и кластерные припадки, повышен риск изменений поведения, преждевременной смерти и снижения качества жизни по оценке владельца (Berendt et al., 2007; Shihab et al., 2011; Chang et al., 2006; Wessmann et al., 2012). Для владельца припадки могут выглядеть неконтролируемыми и непредсказуемыми. Это влияет на качество жизни не только больных животных, но и «ответственного лица» - владельца (Wessmann et al., 2012; Wessmann et al., 2015; Chang et al., 2006). Таким образом, исключительно важно улучшить наше понимание того, какие из пациентов будут отвечать на медикаментозное лечение соответствующим образом, а какие – нет; последним может потребоваться более агрессивное медикаментозное лечение на более ранней стадии заболевания.
Определение
Определение лекарственно-резистентной эпилепсии останется предметом обсуждений и в последующие годы, хотя в прошлом году мы достигли значительного прогресса. Ранее эпилепсию считали резистентной при отсутствии уменьшения числа припадков на 50% или более при лечении одним или двумя подходящими ПЭП после достижения терапевтической концентрации в сыворотке и стационарного состояния (Regesta and Tanganelli, 1999). В последние годы это определение использовалось во многих исследованиях противоэпилептических препаратов в ветеринарии для определения ответа на лекарство (например: Volk et al., 2008; Platt et al., 2006; Dewey et al., 2004, 2009; von Klopmann et al., 2007; Muñana et al. 2010, 2012b). Недостаток способа определения ответа о снижении частоты припадков более чем на 50% заключается в том, что даже при таком снижении частота припадков у животного по-прежнему остается слишком высокой и, следовательно, снижается качество жизни (Wessmann et al., 2012; Wessmann et al., 2015; Chang et al., 2006). В медицине лучшей мерой результата считается полное отсутствие судорожной активности, так как это связано с наибольшим повышением качества жизни (Elsharkawy et al., 2009).
Рабочая группа Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) выпустила согласованное заключение о подходящих мерах результата терапевтических вмешательств (уровень 1) и определение лекарственно-резистентной эпилепсии (уровень 2), учитывая при этом частоту нежелательных явлений лекарств и контроля припадков (Kwan et al., 2010);
На уровне 1 результат каждого терапевтического вмешательства делится на категории отсутствия припадков или неэффективности лечения (сохранения припадков). При исследованиях лекарственных препаратов рабочая группа ILAE рекомендует продолжать наблюдение в течение срока, не менее чем втрое превышающего период между припадками до лечения; например, если межприпадочный интервал составлял одну неделю, наблюдение должно продолжаться не менее 3-х недель. Тем не менее, такой подход сложно осуществим на практике, так как он требует вычисления периода наблюдения для каждого пациента, а «отсутствие припадков» обычно констатируют, если у пациента не было припадков в течение 12 месяцев. Поскольку на качество жизни пациента также могут влиять лекарственные нежелательные явления, на уровне 1 учитывается не только эффективность, но и возникновение обусловленных лекарствами нежелательных явлений.
На уровне 2 лекарственно-резистентную эпилепсию определяют как невозможность полностью устранить припадки, несмотря на подходящее лечение двумя (или более) хорошо переносящимися, правильно выбранными и используемыми ПЭП (в форме монотерапии или в сочетании) (Kwan et al., 2010). Рабочая группа предложили уменьшить количество исследуемых ПЭП до «двух» на основании допущения, что достижение достаточного контроля припадков маловероятно, если пациент не отвечает на два правильно выбранных ПЭП (Kwan and Brodie, 2000; Arts et al., 2004).
По пересмотренной ILAE классификации лекарственно-резистентной эпилепсии многих собак с идиопатической эпилепсией можно отнести к группе эпилепсии, не поддающейся медикаментозному лечению ПЭП. Примерно у 63% людей-эпилептиков периодические припадки прекращаются спонтанно или после лечения ПЭП (Kwan and Brodie, 2000). У собак с идиопатической эпилепсией частота спонтанной и лекарственно-индуцированной ремиссии гораздо ниже и обычно составляет от 15 до 24% (Heynold et al., 1997; Berendt et al., 2007; Arrol et al., 2012). Однако по данным более недавнего исследования по сравнению эффективности и переносимости фенобарбитона с бромидом калия в качестве терапии первой линии, на протяжении 6-месячного периода исследования припадки прекратились у 85 и 52% животных, соответственно (Boothe et al., 2012). Тем не менее, возможно, что при наблюдении в течение года или более у некоторых получавших лечение собак было бы отмечено возобновление припадков.
В 2015 г Международная ветеринарная рабочая группа по эпилепсии (IVETF) опубликовала работу, которая настоятельно рекомендуется к прочтению, так как в ней обсуждаются все текущие проблемы оценки результата – что такое успех применительно к лечению эпилепсии (Potschka et al., 2015). Все статьи IVETF можно найти по ссылке: http://www.biomedcentral.com/collections/ivetf
Еще одна статья, в которой представлено более подробное определение лекарственно-резистентной эпилепсии – превосходное согласованное заключение Podell and colleagues (2016), опубликованное в JVIM.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jvim.13841/abstract
Мы также опубликовали два систематических обзора (один из них включает метаанализ) об эффективности ПЭП и характере побочных явлений:
http://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-014-0257-9
https://bmcvetres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12917-016-0703-y
Вкратце, IVETF достигла согласия в вопросе конечных точек отдельного исследования на основании индивидуальной частоты припадков до лечения. Успешность лечения определялась как отсутствие припадков в течение периода, втрое превышающего наиболее длинный межприпадочный интервал (в днях) в течение года, предшествовавшего исследованию, и не менее трех месяцев (время до первого припадка). При таких условиях любой пациент, у которого продолжаются припадки после фазы титрования, будет отнесен к случаям неэффективного лечения. Частичная успешность определялась как сокращение частоты припадков более чем на 50%, но не полное исчезновение. При оценке успешности лечения также следует учитывать другие факторы, такие как облегчение сопутствующих заболеваний, качество жизни и побочные явления (подробнее см. в работе Potschka et al., 2015). Лекарственную резистентность не следует рассматривать как статичное состояние – это динамический процесс, зависящий от основной патологической физиологии (Kwan et al., 2010). Тяжесть и частота припадков может колебаться со временем (Berg et al., 2009; Muñana et al., 2010), и «состояние» лекарственной резистентности определяется на момент оценки (Kwan et al., 2010). Как и у людей, некоторые эпилептические синдромы могут даже измениться к лучшему. У породы лаготто-романьоло описана доброкачественная форма «детской» или ювенильной эпилепсии, когда первые припадки появляются в возрасте около 6 недель (Jokinen et al., 2007). Почти у всех собак к 10-недельному возрасту наступает ремиссия, и медикаментозное лечение обычно не требуется. Чтобы точнее установить распространенность ответа на лекарственную терапию в популяции собак-пациентов клиник общего профиля, а также изучить потенциальные факторы риска, такие как порода, возраст, пол, кастрация, длительность и тип припадков, необходимы крупномасштабные и длительные эпизоотологические исследования.
Факторы, связанные с ремиссией и ответом на лекарства
Генетические факторы
Считается, что у некоторых пород собак эпилепсия встречается чаще чем обычно (краткие сведения можно найти в работе Hülsemeyer et al., 2015 или отдельных публикациях, например, Jaggy et al., 1998; Kathmann et al., 1999; Berendt et al., 2002; Casal et al., 2006; Gullov et al., 2011; Berendt et al., 2008). Это говорит о роли генетических факторов не только в развитии эпилепсии, но также и в вероятности ответа на лекарство. У вышеупомянутой породы лаготто-романьоло возможна доброкачественная эпилепсия в раннем возрасте или ювенильная эпилепсия. У 96% собак судороги прекращаются к возрасту примерно 10 недель. У этой породы изменен ген Lgi2, участвующий в фазе сокращения числа нейронов сразу после рождения. Функция гена Lgi2 заключается в ремоделировании синапсов головного мозга и становится менее значимой с возрастом. Последняя часть фазы сокращения нейронов регулируется главным образом геном Lgi1 и, следовательно, состояние улучшается (Jokinen et al., 2007; Seppala et al., 2011). Еще один ген с низкой пенетрантностью, показавший свою роль как фактора риска эпилепсии и описанный у четырех пород (шипперке, бигль, финский шпиц и бельгийская овчарка) – ADAM23, играющий роль в синаптической передаче и взаимодействующий с вышеупомянутыми генами эпилепсии LGI1 и LGI2 (Koskinen et al., 2015; Seppälä et al., 2012).
Более эффективный контроль припадков также связан с мутацией в гене ABCB1 (полирезистентности [ПР] 1), кодирующим трансмембранный АТФ-зависимый мультилекарственный транспортер, Р-гликопротеин (P-gp). P-gp экспрессируется в гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ) и, как полагают, является одним из механизмов защиты мозга от возможных токсинов, действующих на ЦНС (Schrickx and Fink-Gremmels, 2008; Schinkel et al., 1994, 1996). P-gp неспецифичен и транспортирует самые разнообразные вещества назад в кровь, в том числе ПЭП, такие как фенобарбитон (Basic et al., 2008; Potschka et al., 2002). Несостоятельность защитного АТФ-зависимого выкачивающего насоса может привести к интоксикации ЦНС (Schinkel et al., 1994, 1996). Описан измененный P-gp у колли и других пастушьих пород с делецией четырех пар оснований (c.296_299del) в экзоне 4 гена ABCB1 (Mealey et al., 2001). Сообщается, что эти собаки чувствительнее к таким препаратам, как ивермектин, вызывающим интоксикацию ЦНС, однако возможно, что этот дефект также улучшает контроль эпилептических припадков у больных пастушьих собак, так как определенные ПЭП легче проникают через ГЭБ (Muñana et al., 2012a). Хотя в целом считается, что у бордер-колли сложно контролировать эпилептический фенотип, характеризующийся кластерными припадками, высокой частотой и тяжестью припадков. В текущем исследовании примерно 3/4 бордер-колли с эпилепсией были классифицированы как резистентные к лечению (Hülsmeyer et al., 2010). Та же научная группа обнаружила, что устойчивость к фенобарбиталу у бордер-колли с эпилепсией связана с однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП) в интроне 1 на 5-конце гена ABCB1, что, как полагают, изменяет функцию элементов промотора этого гена и ведет к избыточной экспрессии P- gp в ГЭБ (Alves et al., 2011). Однако у австралийских овчарок с эпилепсией, близкородственных бордер-колли, этот ОНП не был связан с резистентностью к лекарствам (Weissl et al., 2012).
В недавнем исследовании обнаружено пять генов с возможной связью с отсутствием ответа на фенобарбитон (KCNQ3, SCN2A, GABRA2, EPOXHYD и ABCB4), к сожалению, после поправки на множественные сравнения связь не достигла статистической значимости (Kennerly et al., 2009). Три из этих генов кодируют ионные каналы и являются описанными мишенями ПЭП (‘KCNQ3 – потенциал-зависимый калиевый канал, значимый для реполяризации мембраны после возбуждения, SCN2A – натриевый ионный канал, GABRA2 – рецептор ГАМК’) (Armijo et al., 2005). Два других описанных гена участвуют в метаболизме фенобарбитала (EPOXHYD) или его переносе (ABCB4) (Kennerly et al., 2009).
метаболизме фенобарбитала (EPOXHYD) или его переносе (ABCB4) (Kennerly et al., 2009).
Клинические факторы
В последние годы проводились эпидемиологические и базовые научные исследования, чтобы выяснить, какие клинические факторы фенотипа заболевания позволяют прогнозировать недостаточный или хороший ответ на ПЭП. В медицине вопрос о том, можно ли контролировать или прекратить припадки при раннем начале лечения (лучше всего после первого припадка) остается спорным. Полагают, что эпилепсия - хроническое состояние, и, как упоминалось выше, ответ на лекарства может зависеть от факторов, независимых от самого патологического процесса. Эпидемиологические исследования в странах третьего мира, в которых ПЭП не так доступны или слишком дороги, показали частоту ремиссии, сходную с наблюдаемой в промышленно развитых странах (Placencia et al., 1993). ПЭП разработаны для подавления судорожной активности и, следовательно, часто называются «противосудорожными препаратами». Однако не каждый припадок сопровождается двигательной активностью, поэтому обычно применяют термин «противоэпилептические препараты». Тем не менее современные ПЭП почти или совсем не влияют на патологический процесс сам по себе (эпилепсию). Считавшиеся многообещающими ПЭП, такие как леветирацетам, которые, как предполагалось, способны влиять на заболевание и/или обладающие протвоэпилпетогенным эффектом, оказались неэффективны в экспериментах с моделированием хронической эпилепсии и не предотвращали развитие эпилепсии (Brandt et al., 2007).
Эпизоотологическое исследование 1997 года показало что лабрадор-ретриверы, у которых прекратились припадки, начали получать медикаментозное лечение через более длительное время после первого припадка, чем животные, у которых эпилептическая активность сохранилась (Heynold et al., 1997). Это могло означать, что время начала лечения относительно первого припадка не обязательно является наиболее важным фактором развития резистентности к лечению. Недавно мы показали, что, если собаки не отвечают на первые два препарата, ответ на третий ПЭП очень маловероятен (Packer et al., 2015). Частота ответа на терапию ПЭП первой, второй и третьей линии составила 37,2%, 10,7% и 6,1%, соответственно. Полного исчезновения припадков удалось добиться только в 14% случаев, во всех из которых применялся только один ПЭП. Различий в зависимости от того, получали ли собаки лечение ПЭП в клиниках общего профиля до направления в специализированную клинику, не обнаружено.
Однако у нас есть интересные данные исследований на собаках, грызунах и людях, показывающие, что тяжелые проявления болезни, такие как длительная судорожная активность (эпилептический статус), высокая плотность припадков (кластерные судороги) и общая высокая частота припадков, относятся к факторам риска развития резистентности к ПЭП (Kwan and Brodie, 2000; Heynold et al., 1997; Hülsmeyer et al., 2010; Packer et al., 2014; Weissl et al., 2012; Löscher and Brandt, 2010). Тяжесть эпилепсии определяет, насколько быстро и агрессивно клиницист будет лечить заболевание, т. е. лечение собаки, поступившей с высокой частотой припадков, начнется раньше и, возможно, будет более агрессивным, чем собаки с низкой частотой припадков. Это необходимо учитывать при оценке наборов эпизоотологических данных. Полагают, что при развитии эпилепсии в молодом возрасте исход хуже: например, исследование показало лучший ответ на лечение у лабрадор-ретриверов, у которых эпилепсия развилась на более поздней стадии жизни (Heynold et al., 1997). Недавнее исследование не подтвердило эти данные и показало, что возникновение припадков в возрасте до года не влияет на исход (Arrol et al., 2012). Интересно, что исследователи не отнесли парциальные припадки к факторам риска худшего исхода, в противоположность данным о людях с эпилепсией (Kwan et al., 2011).
худшего исхода, в противоположность данным о людях с эпилепсией (Kwan et al., 2011).
Заключение
Лекарственно-резистентная эпилепсия – значительная проблема в ветеринарии, требующая дальнейших исследований для установления ее патологической физиологии и клинических факторов риска, чтобы разработать новые стратегии лечения, подобранные индивидуально для каждого пациента, и добиться максимального ответа на ПЭП. При дальнейших исследованиях необходимо учитывать, что полное устранение припадков и качество жизни можно использовать в качестве значимых мер результата лечения.
Литература
Alves L, et al., JVIM 2011;25:484, Armijo J, et al., Cur Pharm Des 2005;11:1975, Aronica E, et al., Neurosci 2003;118:417; Arrol L. et al., Vet Rec 2012, 170:335, Arts WF, et al., Brain 2004;127:1774, Basic S, et al., Seizure 2008;17;524, Berendt M, et al., JVIM 2002; 16:262, Berendt M, et al., JVIM 2007;21:754, Berendt M, et al., Acta Vet Scand 2008;50:51, BergAT, et al., An Neurol 2009;65:510, Boothe DM, et al., JAVMA 2012;240:1073, Brandte C, et al., Neuropharm 2007;53:207, Chang Y, et al., JSAP 2006;47:574, Cowan LD, Mental Retard Dev Dis Res Rev 2002;8:171, Deqey CW, et al., JAVMA 2009;235:1442, Dewey CW, et al., JAAHA 2004;40:285, Heske et al., Vet J 2014 202:471–6, Heynold V, et al., JSAP 1997;38:7, Hülsmeyer V, et al., JVIM 2010;24:171, Hülsmeyer V, et al., BMC Veterinary Research 2015;11:175, Jaggy A, et al., JSAP 2011;39,275, Johnson MR and Shorvon SD, Epilep Behav 2011;22:421, Jokinen TS, et al., JVIM 2007;21:464, Kathmann I, et al., JSAP 1999;40:319, Kersley-Fleet L, et al., Vet Rec 2013; 171(13):338, Kennerly EM, et al., Pharm Gen 2009;19:911, Koskinen LLE, et al., BMC Genomics 2015;16:465, Kwan P, et al., Epilepsia 2010;51:1069, Kwan P and Brodie MJ, New Eng J Med 2000;342,314, Kwan P, et al., Epilepsia 2002;43:1318, Kwan P, et al., Pharm Gen 2008;18:989, Kwan P, et al., New Eng J Med 2011;365:919, Löscher W and Brandt C Epilepsia 2010;51:89, Mealey KL, et al., Pharmacogen 2001;11:727, Muñana KR, et al., JVIM 2010;24:166, Muñana KR, et al., JVIM 2012a;26:1358, Muñana KR, et al., JVIM 2012b;26:341, Packer RMA, et al., 2014 PLoS One 9: e106026, Packer RMA, et al., Vet Rec 2015 doi:10.1136/vr.102934, Picot MC, et al., Epilepsia 2008;49:1230, Placencia M, et al., Epilep Res 1993;14:237, Platt SR, et al., Vet Rec 2006;159:881, Podell M and Fenner WR, JVIM 1993;7:318, Podell MPotschka H, et al., Neurosci Let 2002;327:173, Potschka H, et al. BMC Veterinary Research 2015;11:177, Regesta G and Tanganelli P, Epilep Res 1999;34:109, Sander JW and Shorvon, J Neurol Neurosurg Psych 1996;61:433, Schinkel AH, et al., Cell 1994;77:491, Schinkel AH, et al., J Clin Invest 1996;97:2517, Schwartz-Porsche D, et al., J Vet Pharm Therap 1985;8:113, Schwartz-Porsche D, Proc ACVIM 1986;1161, Seppälä N, et al., PLos Gen 2011;7, Seppälä N, et al., PLos One 2011; doi:10.1371/journal.pone.0033549, Shihab N, et al., Epilep Behav 2011;21:160, Trepanier LA, et al., JAVMA 1998;213:1449, Volk HA, et al., Vet J 2008;176:310, von Klopmann T, et al., JSAP 2007;48:134, Weissl J, et al., JVIM 2012; 26:116, Wessmann A, et al., JVIM 2012;26:1. ACVIM 2014 Proceedings, Wessmann A, et al., Vet Rec 2016;DOI:10.1136/vr.103355
